咸阳杨仨疼痛医院

白血病患者疼痛包括以下儿方面：
1 ．骨和关节疼痛及胸骨压痛。白血病部分病人可有骨骼疼痛，多表现为钝痛、隐痛或胸骨压痛。胸骨下端有明显的压痛对疾病的诊断有重要意义，是大量白血病细胞浸润骨髓的表现。骨骼疼痛以急淋多见，儿童骨关节疼痛较成人多见，以关节疼痛、肿胀、红斑为首发症状，常被误诊为风湿性或类风湿性关节炎，也可发生于继发性痛风性关节炎。2 岛％的病人以四肢长骨及肩、膝，腕、踩等关节疼痛且局部常无红、肿、热现象。慢性粒细胞白血病急变有显著骨痛，剧烈者可呈持续性炸裂感。低增生性急性白血病急进型，病情进展快，胸骨压痛较突出。组织嗜碱细胞（肥大细胞）性白血病，组织嗜碱细胞恶性增生，并侵犯血液与骨髓，引起骨骼损害及关节痛。
2 ．口腔、牙眼中白血病细胞侵犯。白血病细胞浸润日腔豁膜可引起牙眼增生、口腔炎、咽峡炎、扁桃体炎或巨舌等，白血病性牙眼炎常继发感染、牙眼出血。凝血障碍常呈大块癣斑和血瘤，伴有疼痛。
3 ．软组织及内脏侵犯，如腹部转移，白血病本身腹痛可因白血病浸润、炎症、肠梗阻及肝脾包膜胀痛等引起。有腹腔淋巴结浸润者常诉腹痛，胃肠道已有白血病浸润，表现为腹痛、腹泻、盲肠炎症、肠梗阻、胃肠道出血并可发生大量呕血、黑便。
脑转移时，白血病细胞在蛛网膜增生，影响了脑脊液循环，引起颅内压增高和交通性脑积水，可出现头痛、恶心、视力模糊、视乳头水肿和眼外展麻痹。剧烈的头痛伴恶心、呕吐往往提示患者有颅内出血。
4 . cML 急性变见巨脾，可有左上腹沉重不适、食后饱胀感二若脾脏巨大伸入盆腔可出现坠痛感，亦可发生脾出血、脾周围炎、脾栓塞或脾破裂，患者突感脾区剧痛，发热，多汗以致休克，脾区拒按，并有明显触痛，脾脏可进行性肿大，甚至产生血性腹水。一旦出现脾栓塞或脾周围炎时，可有剧烈的腹痛，压痛和放射性左肩痛，脾区叮听到摩擦音。
5 ，男性可出现阴茎异常勃起，因海绵体缺血缺氧可产生剧烈疼痛。阴茎异常勃起见于AL 和CML 患者。
6 ．骨髓坏死表现剧烈骨痛．呈游走性、突发性、阵发性或持续性．多位于腰痛、胸部、骼部和四肢等处。局部有叩击痛。
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人类白血病的确切病因至今未明口许多因素被认为和白血病的发病有关。病毒可能是主要的因素。此外，尚有遗传因素、放射、化学毒物或药物等因素。某些染色体的异常与白血病的发生有直接关系，染色体的断裂和易位可使癌基因的位置发生移动和被激活，染色体内基因结构的改变可直接引起细胞发生突变，免疫功能的降低则有利于白血病的发病。近年来环境污染及电磁辐射因素亦有颇多研究。
（一）流行病学
白血病是血液病中的恶性肿瘤．是我国10 种高发恶性肿瘤之一，在青壮年（＜肠岁）和儿童恶性肿瘤中居首位。我国白血病在癌肿发病中男性为第6 位，女性为第3 位。全世界白血病年发病率为8 一1 。／10 万人。其中急性淋巴细胞白血病（aoute lymphocytic leukemia ，八丈，L 简称急淋）占11 乡石，急性髓细胞白血病（aoute myoloid leukemia , AMI 一又称急非淋（。。ute non 一lymphocyti 二leokomia , A 冈I 一L ）占40 % ，急／慢性白血病之比为。，9 , 1 。我国1 986 一1988 年全国年发病率为2 . 76 了1 。万人；其中AM 互J 多发，为1 一62 / 10 万，约占白血病的能％; ALI 』为。‘69 / 10 万，占郎．9 % ；我国23 048 例自血病分析，急性( AL ) 73 . 6 % ，慢性（CI 一）19 , 3 ，急／慢性自血病之比为3 . 81 , 1 。慢性髓细胞白血病（chronic myelogenouo leukemia , CM 工，）又称为慢性粒细胞白血病（。hron - ic granulocytic leokeoia 简称慢粒）。其发病率在全世界不一致，欧美国家较高，约为1 . 2 一2 . 3 / 1 。万／年。我国1986 一1988 年资料统计CMI 户的发病率约为。．36 / 1o 万／年，占全部白血病的18 . 1 ％。近几年我国每年新增的白血病患者达到4 万一5 万人，发病年龄越来越趋向年轻化。
‘二）病毒因素
在19 世纪以前，人们普遍认为肿瘤只是一类遗传性疾病．和微生物无关。直至1908 年丹麦生物学家维赫尔姆· 埃勒曼（Vi 玩司。．Ellermann ）和奥勒夫· 班格（olufB 日ng ）将患白血病鸡的血液和器官浸出液接种到健康鸡的身上发生了白血病以后，才在人类历史上首次证明动物肿瘤可由病毒引起。这种病毒能通过内生的逆转录酶按照RNA 顺序合成DNA 的复制品，即前病毒，当其插人宿主的染色体DNA 中后可诱发恶变。
198 。年美国和日本先后从人类淋巴细胞白血病细胞体中分离出人类T 淋巴细胞白血病病毒工型（HTLV 一D ，并由此发现了日本西南部及加勒比海区是该病的流行区，并有传染性，这在人类白血病病毒病因学的确认中起到了重要作用。HTLv 一I 是一种c 型RNA 肿瘤病毒或逆转录酶病毒．是哺乳类动物如小鼠、猫、牛、绵羊和灵长类动物自发性白血病的病因。它通过T 细胞生- 285 一

长因子的作用．使人的正常T 细胞转变为恶性’r 细胞。从而诱发T 淋巴细胞白血病（adu 飞tT 一二。11 leoke 二ia , A 一1 一L ）。
日前人类已成功分离1 一钡胞自血病病毒。对其发病机制的了解已深入到基因水平，现已发现r 一迎与之有关的癌基因。其中，部分已确定了染色体位置。发现了不少标志特异性或分类特异性的染色体改变．肿瘤病毒携带有病毒源瘤基因（vonc ) ，大多数脊椎动物（包括人的细胞）基因体内有与v 一。n 。同源的源瘤基因。v 一。。C 被整合人宿主细胞的基因体内后可使邻近的基因发生恶变。逆转录病毒的感染也可致源瘤基因激活．成为恶性转变的基因，导致靶细胞恶变二进人体内的病毒基因即使不含有v 一Orl : ，如果改变了基因的正常功能，也有可能引起白血病口在日本人T 细胞白血病病人的血清中也发现抗H 一rLV 结构蛋自的抗体。
1996 年，我国著名肿瘤研究专家郑树、徐荣臻等对白血病研究取得突破性进展，他们在国际上首次发现和证实人急性自血病细胞中含有新的逆转录病毒，同时首次揭示了新病毒颗粒的形态学特征和理化特性，并提出了人急性白血病逆转录病毒病因学学说。他们克隆出病毒基囚的4 种常见自血病是：慢性粒细胞性白血病以’Ml 一）、急性早幼粒细胞性白血病〔 AP 汇一）、急性淋巴性自血病（ALL 〕和急性粒细胞性白血病（AML ）。目前他们正应用现代分子生物学技术和计算机生物信息学对新病毒基因组进行分离、克隆和鉴定，同时应用转基因技术筛选和分离抗病毒疫苗候选基因。
〔三）遗传因素
资料证明遗传因素和某些白血病发病有关。白血病患者巾有白血病家族史者占3 . 1 % ，而对照组仅0 . 5 州。近亲结婚人群急性淋巴细胞自血病的发病率比期望值高30 倍。
有染色体畸变的人群白血病的发病率高于正常人．相关的遗传性疾病有：( 1 ) B 协。m ' ，综合征（先夭性血管扩张红斑症，为隐性遗传性疾病，细胞遗传学分析常有染色体断裂）：洲岁以内的发病率为l 沼，继发的白血病主要为AMI 一；
( 2 > F 即帕l1i 贫血（范柯尼贫血，常染色体隐性遗传性疾病．常伴多种其他染色体异常）: 21 岁以内的自血病发病率为1 / 12 ;
戈3 ) Dow 。’S 综合征（亦称21 一三体综合征或先天愚型）：息儿在10 岁以内白血病的发病率为1 / 74 . AM 工J 和ALIJ 发生率均较高。

大多数白血病而言，白血病毕竟不是遗传性疾病口
近年的研究认为染色体数量的增加或减少等数目异常．以及易位、倒置、缺失等结构异常，使基因的结构、表达异常。细胞癌基因被激活而失控．基因突变发生厂自血病。基因丧达和（或）基因的失活是细胞恶变的基础之一。提示白血病与基因缺失有关。
加拿大多伦多大学癌症病理学教授杰里米· 斯奎尔等人采用了荧光染色及高倍荧光显微镜检等技术．对3 冈名病人的染色体样本进行了长期和大规模的研究．结果发现病入体内的基因信息交换并不都是完凳的．因而导致了部分基因物质的消失，而大约10 ％的慢性髓性白血病（CM 工‘）患者有基因缺失现象口研究发现，在人体基因重新排列过程中发生基因物质缺失与慢性骨髓性白血病有密切的关联。
科J 豁家曾发现，在一些急性淋巴细胞性白血病患者体内．名为“TFIJ ”和“八MIJI ”的两种基因彼此发牛厂融合，这种基因融合现象是这类患者体内最常见的基因缺陷之一。英国癌症研究所的格里夫斯教授等的研究，主要是考察该基因融合究竟形成于出生之后、还是在患者尚处于母体中就产生。科学家在研究中选取厂11 名少L 童，其中包括一对双胞胎，他们都患有急性淋巴细胞性白血病，年龄在之一5 岁之间。研究人员对有关机构所保存下的这些儿童出生1 个月内的血样进行分析后发现，其中的6 名儿童和那对双胞胎体内存在基因融合现象二由于该基因融合是非遗传性的，因此他们的分析结果意味着，这种导致白血病的基因缺陷很可能形成于儿童出生前，很可能最早升始于患者在母体中时产生的基因缺陷。该基因缺陷与其他后天诱因一起．导致了儿童白血病症状出现。格里夫斯等的新发现．是科学家首次以确切的证据证明一些儿童自血病可能出生前就已升始，它被认为是儿童白血病研究领域的一项重要成果。
〔四）放射因索
放射是目前较为肯定的白血病致病因素。放射诱发的白血病一般为ALL 、AMI ．、cMI 召，而cLL 较少．见。有确实证据可以肯定各种电离辐射条件可以引起人类白血病。其作用与放射剂量大小及辐射部位有关。白血病的发生取决T －人体吸收辐射的剂量．1 次较大剂量（飞一gGy ）或多次小剂童均有致自血病作用。全身和放射野较大的照射，特别是骨髓受到照射，照射后数月仍可观察到染色体的断裂和重织。放射线能导致双股DNA 可逆性断裂，从而使细胞内致瘤病毒复制和排出，发病前常有一段骨髓抑制期，其潜伏期约为2 一16 年。已知一定剂量的Y 射线可诱发白血病。对日本广岛、长崎的原子弹受害者的调查表明，在距爆炸中心1 平方公里以内的居民白血病的发病率比一般居氏高勿倍。受严重辐射地区白血病的发病率是未受辐射地区的17 一3 。倍。爆炸后3 年，白血病的发病率逐年增高，6 一了年时达到高峰口至创除慢性殉腰背疼精治疗学

等，均被疑为可能诱发白血病。
氏期服用生长激素容易导致癌症和白血病。意大利高等健康医学研究所的专家在对196 。年以后死亡的t 肠名足球甲级队队员的死因进行调查时惊奇地发现，这些运动员中死于白血病和肝癌的比例大大高于普通人群，进一步研究发现，死于白血病的7 名足球运动员全部使用过生长激素，从而分析认为，使这些运动员催患白血病的罪魁很有可能是生长激素。
染发可能引起白血病。日常用的染发剂中都含有苯分f ．苯经过头皮吸收随血液到达肝脏．经肝脏代谢转化为酚。酚是一种细胞原浆毒物质，可导致染色体畸变，由十酚对骨髓组织有高度亲和性，其在骨髓组织中的浓度高于其他组织约20 倍，骨髓造血细胞都含有解毒的酶，有的人由于遗传或后天的原因导致酶活性卜降或消失，这样的人群对苯就特别敏感，容易引起造血系统疾病。如急慢性白血病．骨髓增生异常综合征和再生障碍性贫血等。农药、化肥经高温辐射后，会导致白血病的形成。美国南加州人学报道，家庭中使用农药比不使用农药的J 匕童，患白血病的危险增加2 . 3 倍。美国北卡罗来纳大学报道，家中经常使用杀虫胶带的儿童患白血病的危险性比其他儿童高l , 5 一3 倍．患软组织肿瘤的可能性比其他儿童高3 倍。我国农村人。％一5 。玛的儿童白血病与农药有关。每年都会收治有接触农药史而患上白血病的患者。
《六）居室污染
北京市儿童医院血液科主任医师减晏在问诊时进行了一项调查，最近1 年来看病的孩子都表现出一个共同的特点，他们大多在发病前半年内，家里进行了房屋的豪华装修，使用的材料包括美化墙面的油漆、铺地面用的大理石等豪华建材，这样的白血病患儿占犷来诊自血病患儿总数的十分之九。减晏大夫坦言，她只是作厂一些问诊调查，没有作对照组的研究和调查，即没有把未装修家庭的儿童与装修家庭的儿童的白血病发病率作比较研究。根据原来的统i - t ，医院接受的白血病儿童中山西省阳泉、大同地区的居多，据分析，这与当地煤炭资源丰富，煤矿中含有放射性物质有关。减教授认为‘人体中的癌症基因和抑癌基因间的平衡失调，发生白血病的孩子体内存在固有的基因缺陷，这是他们在同样环境巾容易发生自血病的内在因素。而外界的刺激．比如放射性物质、化学物质的频繁接触或者高浓度接触则是导致白血病的诱因。哈尔滨市第一医院血液病研究所所长马军披露了一组临床调查数字。10 年中收治的1 洲。多名自血病患儿中，有46 ．了肠的孩子家里在半年之内进行过装修。他从中得出的结论令人震惊：居室装修材料中的有害物质，是导致近年儿童白血病高发的重要原因之－。环境污染的受害者不只是儿童，市第一医院血研所的另一组调查数字表明．在近10 年的12 。。多名老年白血病患者中，有5 冷．6 ％的人家中也曾在半年内装修过原因是许多装修材料在制作时使用薪合剂、漆料及塑料构件等化学合成物品。在使用过程中，这些物质可逐渐释放出构成它们的单体，如甲醛、氯乙烯、邻苯二甲酸醋类等。塑料壁纸、化纤地毯、地板砖等都可引起室内甲醛的升高。另外，某些油漆、水包油型涂料还含有二氯乙烯、四氯乙烯、二氯甲烷等有机物，这些有毒物质是慢慢释放的。间时，现在装修比较流行的材料如大理石等，很多都含有放射性物质。这些有毒物质都会刘血液、神经系统、肝胆、肾脏、消化系统等造成损害。（七）电磁辐射
近年来，闰内外媒体对电磁辐射有害的报道一直未断，意大利每年有奴川多名儿童患白血病．其中2 一了岁的儿童的发病原因主要是匹电线太近而受到过强的电磁辐射，专家汰为病因是受到严重的电磁污染；美国一瘤症医疗基金会对些遭电磁辐射损伤的病人抽样化验．结果表明在高压线附近＿E 作的人，其癌细胞生长速度比一般人快24 倍；专家认为，电磁辐射与无色而有味的苯不同，电磁波无色无味无形，不受时间空间限制，对人体健康的影响越来越严重。意大利汉学专家认为．磁感应强度超过。一2 微特拉斯的电磁场容易诱发癌症。尤其会使儿童自血病患者增多。0 . 2 微特拉斯电磁场是什么概念呢：相当于loKV 输电线路周围爪11 的电磁场。亦相当于功率较人的对讲机周围Zm 的磁场。有的大理石地板和装饰材料的辐射也超过这个数字，洲出纪印年代就发现烟草和肺癌之问的关系的病因学学者理查· 多尔就电磁波致自血病的危险J 件提出报道。指出生活在电线周围的孩广得白血病的概率要高出常人，他还有可能宣布这一发现与成人之间的关系，但后者，日

内的脱氧核糖核酸（DN 八）合成，影响核糖核酸（RNA ）转录．损伤染色体，致使遗传基因突变畸形，进而诱发白血病和肿瘤。
（八）儿童自血病诱因
近亲结婚，婴儿出生后患有先天性疾病。此类婴儿患自血病的概率比正常婴儿可高数lD 倍。男女双方年龄较高，同时女方有过多次流产史．这样的妇女再妊娠后所生婴儿则更容易患自血病。妻子奸娠前丈夫接受过强X 线或放射性核素辐射．而引起精子细胞内氨基酸变异，此种精子受孕所分娩的婴儿，自血病患病率远远高于正常精子受孕所生婴儿二孕妇在妊娠中多次接受X 线检查．或遭受核辐射以及多次去过强磁场；妊娠中过多接触杀生剂、除草剂、苯类、石油化学制品以及接受过细胞毒类药物治疗．妊娠旱期感染病毒均为儿童自血病诱因。妊娠期每天吸10 支烟以上的孕妇，其后代患癌症的危险性比正常人J 曾加劝肠，患急性淋巴细胞性白血病的危险增加1 倍；据卜海市肿瘤研究所的· 项研究成果显示，儿童自血病的发生除了与本身服用氯霉素等有密切联系外，与其父母长期接触汽油、甲苯、煤油、农药有关；孕期大量接触这些物质，有的有害物质突破胎盘屏障．损害胎儿；哺乳期父母的不洁工作服直接接触婴JL ．也会造成伤害。
（九）其他因素
有80 ％以卜的cMI ‘最终急变《变为急性白血病）．骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、骨髓瘤及实体瘤化疗后均可发生急性自血病。免疫、内分泌、神经、代谢等儿乎都与白血病的发牛有· 定关系。如慢性细菌性感染、真菌感染、变态反应、外伤、骨折等，但都缺乏确切的证据。白血病属于中医急劳范畴．病因病机为毒热伤血，浸及骨髓，导致阴伤血耗．中医认为热毒之邪人侵骨髓，以致气血两虚．肾阴虚损或阳虚微。而热毒之邪又。！工导致血热妄行或热伤骨髓；毒热伤血是其疾病根本，阴亏血耗只是其外在的表现形式。

牙像渗血最常见．无任何诱因即可出血不止．甚或出现血疮、血肿；③ 鼻腔可有鼻出血，于碰伤后或无诱因时出血；④ 其他眼球结膜出血及内脏出血．如消化道乳膜出血，泌尿生殖系血尿（女性患者出现月经过多、阴道出血）严重的可出现颅内出血，视网膜出血时可引起失明，蛛网膜下腔出血常引起突然死亡。以出血为早期表现者占成人急性白血病的貂，6 ％。急性自血病的死因分析中，62 . 24 ％死于出血，其巾盯坏为颅内出血。约1 / 3 以卜患者起病时伴出血倾向，在未并发弥散性血管内凝血（D 工C ）者，出血发生率约67 ％一75 ％。并发DIC 的患者，几乎全部有出血，尤其是急性早幼粒细胞自血病患者．发生率达72 ％一94 肠，多因并发DIC 或原发性纤维蛋白溶解导致严重出血而早期死亡。
出血的机制如下：血小板减少，约95 ％的Al ，病例有血小板减少，是引起出血的最重要原因。血小板膜糖蛋自仆和且b ／班。异常，电镜观察常见。颗粒减少和体积变小，呈现获得性贮藏池病的变化；血管壁损伤：自血病细胞浸润致毛细血管壁通透性增强，加之感染内毒素引起。当白血病细胞数异常增多时，可使小动脉和小静脉内有白血病细胞堆积，称白细胞寮滞，可发生出血；凝血障碍：单个凝血因子缺乏较少见。综合凝血障碍常呈大块癖斑和血疙，伴有疼痛。内脏出血多见．最常见的类型是DIC ，常见于早幼粒细胞白血病，异常的早幼粒细胞的颗粒中含有促凝物质；抗凝物质增多：Al 、患者肝素或肝素类物质增多，发生率约占10 % ? 15 ％。细菌感染释放有杭凝作用的多糖体，故感染可使出血加重。
（二）感染和发热
成人急性白血病以发热为早期表现者占52 % ．可为38 ℃ 以下的低热，或3 。℃ 甚至拍C 以上的高热。多数为反复不规则的畏寒、发热。在初诊发热的八MI ' ，感染占舶％一7 。写。据国外494 例AL ］犯性次发热分析．明确为感染者占64 % ，不明原因者35 肠，非感染性仅占l 绒。
感染以咽峡炎、口腔炎最多见，严重时可发生溃疡，甚至坏死。肺部感染、肛周炎及肛周脓肿也常见。皮肤翁膜感染很少化脓，易形成蜂窝组织炎。胃肠道感染常是脓毒血症的上要来源。泌尿系感染时尿路刺激症状不明显；当白细胞＜100 / m 二3 时，仅n 叮有脓尿。真菌常为终末期感染，但也有发生在病程早期，尸检发生率占1 污％．以念珠菌及曲菌多见。AL 发生病毒感染时，病情常较凶险，如麻疹或水痘易并发肺炎、脑炎等。病毒感染中巨细胞病毒常见于AL 缓解期，尤其是儿童ALI ．。
发生感染的机制：① 中性粒细胞数量减少和功能缺陷：自血病细胞能抑制骨髓正常粒系母细胞的生成，加上化疗药物对骨髓的抑制毒性，在诱导缓解期常发生显著的粒细胞缺乏症．极易并发各种细菌或真菌感染。粒细胞的趋化、游走、吞噬及杀菌功能降低．不能产生正常的炎症反应，感染极易扩散。② 免一293 一

疫缺陷：免疫球蛋自合成减少．血清中洞理素抗体缺乏，使机体对具有荚膜的细菌如肺炎双球菌或流感杆菌的防御能力显著减弱。患者易发生范围广泛的各种病原体感染．如沙门菌、李斯戒菌、结核杆菌、军团菌、奴卡菌、新形隐球菌、病毒、卡氏肺抱子虫、弓形虫、粪类圆线虫等。③ 皮肤勃膜屏障的破坏更有利于病原休的人侵。④ 细菌常是耐药性夕白血病发病早期，肠道感染常由革片阳性球菌如粪链球菌、金葡菌引起；但长期反复抗生素治疗后，体内菌群发生变化，加以肠道翻膜溃疡和肠壁自血病浸润，此时革兰阴性杆菌感染较多见。细菌多数来自思者本身肠道，以肺炎和绿脓杆菌为多．见，感染死亡率高。（四）淋巴结和肝脾肿大
淋巴结肿大以领下、颈部、锁骨！一、腋下及腹股沟处多见．往往没有明显疼痛。扁桃体、泪腺、唾液腺累及时，可产牛Mik 滋ic ：综合征。淋巴结肿大以AL 工‘发牛率最高〔 Al 、I 曰较AMIJ 多见），初诊时可达8 。％，在AML 中以M 」及M ：发生淋巴结肿大多见。阴％一8 。％。纵隔淋巴结肿大常见于一l 一细胞急淋白血病．较少引起气管、颈静脉压迫．但有咳嗽及呼吸困难等症状。CMIJ 淋巴结肿大在早期病人相对少见，了fI 可作为慢性粒细胞自血病急变的首发征象。( : I 曰l 一淋巴结肿大为全身性的，表面光滑，中等硬度，无压痛及粘连。淋巴结肿大可为全身性、轻至中度肿人．偶可明显肿大，无压痛，触之有象皮感，与皮肤不粘连，常见于颈部、腋下及腹股沟等处。有腹腔淋巴结浸润者常诉腹痛。白血病细胞在脏器浸润所致的症状有脾脏轻或中度肿大，肝脏多轻度肿大，质软，巨脾主要见于慢粒急变、毛细胞自血病及幼淋巴细胞白血病等。cML 约95 ％病例有脾肿大，可有左仁腹沉重不适、食后饱胀感。重度脾肿大其右缘和下缘可超过脐部伸人盆腔，可出现坠痛感，亦可发生脾杜塞、脾出血及脾周围炎。偶可发生脾梗死或脾破裂。随着脾脏肿大，可出现脾功能九进。当明显肿大伴肝功能损害．常提示病变晚期。
约45 ％病例有肝肿大．肝脾质地均为中等硬度，月下脾肿大可引起食欲减退、腹胀、乏力、消瘦等二部分患者感到右上腹肝区、左卜腹脾区不适和疼痛。临床上肝脾肿大以Al 召l 一最为显著，少数AMIJ 也可有轻至中度肝脾肿大；（五）贫血
白血病的首发症状，土要表现为头昏、眼花、精神不振、乏力、食欲低卜、面

少，而’f 淋巴细胞可加强红系祖细胞对外来红细胞生成素的反应性。② 无效性红细胞生成：测定血浆和红细胞内放射性铁的转换发现白血病红系患者铁转换率上常或升高，但成熟红细胞的铁摄取量却显著降低。另外．A 工一的幼红细胞增生异常，表现为巨幼红样变和分裂受阻。③ 溶血：明显溶血绝大多数见于淋巴细胞白血病、隐性溶血表现为对输血的要求明显增加．发生机制可能和免疫有关，少数可能由于红细胞内在缺陷。④ 其他：急慢性失血以及某些抗代谢化疗药物、可阻碍DN 八代谢．分致巨幼细胞贫血。
（六）眼底改变
白血病的眼部表现常由浸润或出血引起．自血病细胞可直接浸润视神经、脉络膜、视网膜及供应眼球的血管，引起相应的症状，视物模糊往往提示患者有眼底出血，出血比浸润常见，多有火焰状出血。绿色瘤或粒细胞肉瘤好发部位为眼眶，叮致突眼。
《七）口睦表现
急性白血病的口腔表现可由浸润、感染和出血引起。出血与豁膜溃疡甚为常见。白血病细胞浸润口腔赫膜可引起牙银增生（较常见于AML 中的MS 、M 任和八丁二I 一）、口腔炎、咽峡炎、扁桃体炎或巨舌等，白血病性齿像炎常继发感染、才酿出血，甚全继发性日干燥症。各型白血病均可引起口腔损害，其中较常见的有单核细胞白血病最明显。
《八）肺及胸膜表现
急性白血病初诊时有肺浸润者占5 % ，尸检中发现者占5 。％。肺浸润以AMoL 及AMMoL 常见，浸润多位干肺泡间隔，尤位于血管和小支气管周围，但引起肺动脉栓塞，导致肺梗死者罕见，极少数可出现空洞。肺门和纵隔淋巴结肿大发生率分别为盯环和肠写。因浸润出现渗出性胸膜炎及血性胸腔积液者多见于AI 一l 一，亦可姑于八M 八J ，并叮与结核等并存。肺部浸润的X 线表现可呈弥漫性网状结节样改变，也可散在分布；和感染并存可呈片状阴影。白血病肺浸润有临床表现者不多，主要浸润肺泡壁，也可浸润支气管、胸膜、血管壁等。肺浸润的X 线表现不典型．不易与肺部感染、出血相鉴别。胸膜浸润常伴有胸腔积液，ALI 一多见，' r 一八I , IJ 类型多合并纵隔淋巴结肿大或胸腺浸润，而产生呼吸困难、咳嗽等症状。
急性白血．病的肺部表现可由感染、浸润及自细胞癖滞等引起。肺部血管的白细胞癖滞可导致呼吸窘迫综合征．主要见于高白细胞A 工J ．病死率较高。（九）心桩表现
心肌和心包的浸润常见十急淋，尸检报告可达35 % ，大多数表现为心肌白血病细胞浸润，出血及心外膜出血、偶有心包积液，亦可有出血而无浸润者口有临床症状者仅5 % ，可表现为心肌炎、心律紊乱、心衰，少数病例可有心前区收缩期杂音，偶有心包炎表现。
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( ！一）胃肠道表现
约25 写患者在确诊白血病时胃肠道已有白血病浸润，表现为腹痛、腹泻、胃肠道出血、盲肠炎症、肠梗阻等。因胃肠道白血病浸润而发生坏死性穿孔者少见，但胃肠道出血较常见到，并可发生大量呕血、黑便。白血病本身腹痛可因内血病浸润、炎症、肠梗阻及肝脾包膜胀痛等引起。
《十一）泌尿生殖系统表现
白血病肾脏浸润率可达”％。但有临床症状者少见。少数病例可出现尿蛋白增多．镜下白细胞、红细胞等。还可有体重下降、尿少（常由于脱水、尿酸性肾病或弥漫性血管内凝血所致）。性腺浸润占4 ％一2 了％，子宫、卵巢、争丸、前列腺等皆可被白血病细胞浸润。女性病人常有阴道出血和月经周期紊乱．约2 师AIJI 沪初诊时即有粤丸白血病．寒丸白血病的发生机会AMI 一少于ALI 一，较多见于非霍奇金淋巴瘤的白血病期，分别为3 . 7 ％、7 . 4 环和23 . 5 % , 尤以白细胞明显增高病例以及AL 万J 更易发生。肇丸浸润常呈双侧或单侧弥漫性无痛性肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透光试验阴性．争丸超声波检查可发现非均质性浸润灶，活组织检查可见自血病细胞浸润。合并寨丸白血病的平均病程为1 : 4 个月、大多在骨髓处于完全缓解时发生。若不及时治疗．则可导致骨髓复发。
阴茎异常勃起偶见于AI 洲患者，更为慢粒的特殊表现，虽极罕见，但也有以此为首发症状的报告。表现为无性欲下阴茎长时间持续勃起伴阴茎、腰部及骨盆部位疼痛．发病突然．以夜间发病多见，查体阴茎海绵体充血坚实，而尿道海绵体和龟头柔软。
阴茎异常勃起发生的原因可能是白细胞的大量堆积，造成循环障碍．血液癖滞和粘度增加，其至形成血栓，进而影响血管内氧的交换，静脉回流严重受阻，二氧化碳张力增加，海绵窦与海绵窦之间的间质水肿．内皮细胞炎症和损伤，异常勃起更明显。最终导致静脉血管栓塞、血液凝固、血凝块机化而使海绵体纤维化，内皮细胞损伤可能是以后发生阳屡的原因二
近年随着科学研究的深人，对异常勃起的原理已了解得比较清楚，阴茎的

体内压力极度升高使动脉输人也完全停止．由于海绵体缺血缺氧故可产生居叨烈疼痛。
〔 l ，孙皮肤表现
皮肤浸润可首发于急性白血病，可见结节、斑块、溃疡和自血病疹。后者呈淡紫色小丘疹，常发痒，以AMI ．明显，活检或皮损印片有助诊断。皮肤感染很多见．表现为蜂窝织炎，常呈大片状，迅速发展，最常见十面部。CM 工曰晚期病例常出现皮肤浸润，主要为浸润性结节或多发性出血性软组织结节以及皮肤私膜出血。以jJ 约沁％病例出现皮肤痰痒，尊麻疹，湿疹．带状殉疹和红皮病。病毒性皮炎以单纯疙疹及带状疙疹为多见。绿色瘤和原粒细胞肉瘤可发生在皮肤和乳腺部位。
白血病的皮肤表现分特异性和非特异性皮损两类。特异性皮损是由白血病细胞浸润所引起的，非特异性皮损是由皮肤感染和出血所致。所谓另w 忱t 综合征，又称急性发热性中性粒细胞性皮病，发生率约栩％．可能和白血病细胞抗原在皮肤沉积所致口皮肤感染多由革兰阳性细菌引起。病毒性皮炎常发生在化疗中或后。
（十三）神经系统表现
当白血病细胞侵犯到脑实质和（或）脑膜时可引起中枢神经系统白血病( CN IJ ) ，以蛛网膜及硬脑膜的浸润最高，分别为82 ％及78 ' 6 % ，其次为脑实质( 62 % ）、脉络从（42 写）及脑神经（22 % ）。CNL 可发生在白血病活动期或缓解期，约有2 ％急性白血病初诊时有脑膜白血病．如未进行中枢神经系统白血病须防处理，则70 ％的ALL 、20 万一40 ％儿童及5 肠成人八Ml 一可发生脑膜白血病，腰椎穿刺时顺压．压力）1 . 96kP 《 2 以卜二mH ：〔）) ，脑脊液检查可见细胞数增多甚至发生混浊，蛋白增多，糖降低。细胞离心沉淀徐片染色检查可找到白血病细胞，
脑神经功能异常或偏瘫、意识丧失等神经系统症状是白血病对脑细胞和脑膜浸润的缘故J 白血病细胞在蛛网膜增生．影响了脑脊液循环．引起颅内压增高和交通性脑积水，可出现头痛、恶心、视力模糊、视乳头水肿和眼外展麻痹。神经根周围浸润可造成脑神经麻痹，尤其是通过脑神经孔的扭和珊对脑神经。脑神经麻痹以T 一AIJL 最显著．在发病早期即出现中枢神经系统浸润。直接压迫和浸润视神经可引起失明．视神经和乳头浸润常和脑膜白血病同时存在。视网膜浸润可导致盲点出现，通过眼底检查即可诊断．当周围血原始细胞显著增多（) 5 万一7 . 5 万，/ n lm3 ）时，常可引起白细胞淤滞，多见于AML 和CMI 一的原粒细胞危象期。人量白血病细胞在小血管以及血管周围的脑实质中集聚，导致小血管阻塞以及出血性梗死．常发生在大脑半球，很少在小脑及脑干或脊髓。临床表现类同脑血管意外；颅内压增高症状可出现在病程的任何时期，尤其在应用化疗而未采取有效的中枢神经系统自血病预防者。患者有头痛、轻瘫，迅速进入昏迷，常至死亡。脑膜浸润是弥漫性的，自血病引起脊髓硬膜外压迫是极少见的，

一、慢性白血病
慢性白血病常伴有骨、关节疼痛及胸骨压痛，系骨髓嘴，某个系列细胞呈慢性弥漫性恶性增生，并浸润到全身各个器官和组织，临床经过缓慢，不经治疗的自然病程可延续至1 年以」几．慢性白血病分为粒细胞型、淋巴细胞划、单核细胞型，国内以慢性粒细胞自血病为常见口自然病程可分为慢性期和急变期。（一）主诉症状
王．全身症状周身乏力、疼痛、头昏心慌、消瘦、多汗、食欲不振。2 ．发热低热常见，一般不超过38 一C ，抗感染治疗无效。
3 ．出血如鼻出血、牙酿渗血、便1111 ．、尿血、眼底出血、皮下出血，甚至颅内出血．明显的全身出血症状往往发生在急变期口
通．腹胀、腹痛，脾脏呈进行性肿大，偶有病例因脾出血和脾破裂急诊而发现本病。
5 ．女性可有阴道出血，男性可出现阴茎异常勃起。
6 . J （二M 以幼年型慢性粒细胞白血病）常以呼吸道症状为主诉，淋巴结肿大，甚至为化脓性。
（斗体征
1 ．骨痛临床上约7 弓写病例有胸骨压痛．在胸骨下部1 , 2 或别3 处压痛亦是慢粒的特征。压痛区范围较小，疼痛程度与自血病细胞浸润程度呈正比。此外胫骨和肋之压痛也较常见。仅少数病例可有关节痛和肌痛。2 ．肝脾淋巴结肿大约肠％病例有脾肿大．是本病最突出特征。不少病员是由于自己摸到腹部肿块（即脾脏）或医生在体格检查时偶尔发现脾肿大才发现本病的。重度脾肿大其右缘和下缘可超过脐部．甚至抵达盆腔．质坚实，无压痛．但因巨脾存在而引起腹胀、腹部下坠感。脾肿大的增减常与白血细胞数有关，但病情缓解和白细胞下降时，脾脏逐渐缩小以及消失，急变时又可急298 一

剧增大。一旦出现脾栓塞或脾周围炎时，可有剧烈的腹痛．呼吸时加重，托痛和放射性左肩痛．脾区可听到摩擦音。约45 另病例有肝脏可轻度肿大，肝脾质地均为巾等硬度口肝肿大一般较轻．超过肋卜5 : m 者少见。淋巴结肿大在晚期可见。
3 ．不明原因的发热、贫血、出血加重。
吐．其他少见表现
门）骨质破坏，发生率29 % , X 线改变主要为溶骨性损害．也有类似多发性骨髓瘤的穿凿样改变。
( 2 ）中枢神经系统受累：可见视神经乳头水肿。尸检脑膜白血病发生率勿拭一5 。％．但在慢性期临床确诊却很少，急变期发牛率为3 . 5 ％一6 一9 ％。( 3 ）门脉高压症：认为是肝窦浸润后造成的门咏血流阻力增加引起的，可有食管静脉曲张、呕吐、黄痕、腹水等表现。
〔 4 ）白细胞痊滞：白细胞夕50K10 牙厂IJ 常常发生血管内淤积，夕2 。。义10 , / l ‘者几乎均可出现。可有阴茎异常勃起、中枢神经系统出1I ［、呼吸窘迫综合征之表现。
( 5 ）骨髓纤维化：是CML 急性变的信号．是预后不良的指征。有广泛骨髓纤维化的CMI ．病人．对化疗药物耐受性差，常可导致严重骨髓抑制。( 6 ）嗜碱粒细胞增多和高组胺血症；可表现有气喘、尊麻疹、皮肤痰痒、神经性水肿、腹泻、胃酸分泌增高。
( 7 ）皮肤浸润：晚期病例常出现皮肤浸润．主要为浸润性结节或多发性出血性软组织结节以及皮肤郭膜出血。J （二ML 多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓性皮疹，亦可见皮肤咖啡斑．皮肤症状可出现于白血病细胞浸润前数月。
慢性粒细胞自血病病人到了晚期，绝大多数转人急变期，约半数病人的转变是逐渐发生的。急变症状有：不明原因的发热、乏力、盗汗等症状，体温常在38 . SC 以L ．对抗生素治疗无效，严重贫血、出血倾向、进行性肝脾肿大和胀痛，不能为原来的治疗力法所控制．骨关节疼痛。其他有口腔溃疡，淋巴结肿大，甚至出现神经系统症状．如头痛、恶心、呕吐以及视力减退、精神失常等。急性变也可突然发生，病情发展较快。另一种急变表现为骨髓外局部原始细胞的浸润，出现皮肤结节、滑膜浸润、乳房肿块、脊髓受压迫、胃肠道大量原始细胞浸润形成肿块等现象。
（花）实验室检查
1 ，血象血象中白细胞增高是本病的宝要特征，波动在5 。一600 只l 。“/ L ，半数患者在l 。。一100 xl 。，/ IJ ，最高可达IDf ）。丫10 , / ' l 沪以上，极少数＜劝义l0 ' ' , ' IJ 。分类粒系约占洲％一外％，血片中可见到各阶段粒细胞，中性晚幼粒、中性中幼粒及杆状核占大多数口原粒及早幼粒常＜10 写。所有患者一299

嗜碱粒细胞绝对值增加。慢性期占自细胞的10 只一15 % ．偶尔也可占很高的比例，外周血嗜碱粒细胞大于即％；嗜酸粒细胞的绝对值也增加。与治疗无关的血小板进行性降低或增高．约30 环早、中期病例血小板掀著增多，可高达1 帕。火l 。一厂I 」．随疾病进展，爪小板计数可逐渐减少。红细胞及血红蛋白正常或增高，也可轻度减低。网织红细胞多有增高。血片中成熟红细胞大小不均，可见有核红细胞、异形红细胞，嗜多染及点彩红细胞，但无泪滴状红细胞。2 ．骨髓象原始细胞在外周血或骨髓大于10 % ；骨髓增生明显活跃至极度活跃。粒红比例明显增高，粒系显著增生．以中性中一晚幼粒，杆状核增生为主，分类计数与血象相近似。原始及早幼粒细胞易见．巨核细胞系早期增生。明显的骨髓纤维化，晚期作骨髓活检可有纤维组织增多。
3 。生化检查
( n 血清维生素E 、二和Bl ：结合力显著增高（可为正常人的15 倍）．是由于成熟粒细胞含有Bl ：结合蛋白（转钻胺蛋自）, CMI 一患者的粒细胞破碎和分解，B 〕。结合蛋白被释放，故血清B , ，增加。当CML 缓解时，自细胞数虽然已恢复正常，但血清B 、竺值尚4 倍于正常人，认为存在粒细胞无效生成。
《 2 ）高尿酸血症：由于白细胞大量增殖，核酸代谢加快，引起高尿酸血症，尤其在治疗时．白细胞大量的崩解，常导致高尿酸性肾病、’肾结石、也可发生痛风。
（劝l 姐清乳酸脱氢酶活性升高，病情缓解时下降．
( 4 ）中性粒细胞碱性磷酸酶活性（NAP ）显著降低．积分减少或阴性，在发生感染时或cM 工一急性变时可增高，治疗后获完全缓解者，N 八P 活性恢复正常．提示预后较好。
4 ．诊断约叻％以上CMI 甘患者有一种异常染色体，即第22 号染色体的一条长臂缺失，缺失部分易位到9 号染色体之一长臂末端。即t ( gq 斗zZq 一）。缺失长臂的22 号染色体称为费城染色体（Pholodell ) hi 。。hrom000 二e , I > l , ' ）。I " h 尹染色体阴性患者的预后比阳性者差。CMI 一的诊断主要依据血象，骨髓象· 细胞化学和分子生物学技术检查确定诊断。
( 1 ) P1 〕染色体阳性和（或）h : r ' abl 融合基因阳性，并有以下任何一项者可诊断。① 外周血白细胞升高．以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞＞lD ％。原始细胞毛I 卜11 刑）< 5 写一1 ( ）环。② 骨髓粒系高度增生、以中性中、晚幼和杆状核粒细胞增多为主．原始细胞（I 十11 型）< 10 ％。
（之）I ' h 染色体阴性和bor ／。lJl 融合基因阴性者，须有以下① 一④ 中的三项加第③ 项可诊断。① 脾大。② 外周血；白细胞计数持续升高）3 。火1 护／I . ，以

低。⑤ 能排除类白血病反应、慢性粒单核细胞白血病（CCMI 一）、其他类型骨髓增生异常综合征（MDS ）和骨髓增殖性疾病（MPD ）。
约5 ％的患者出现非典型的l , I , 1 染色体如出现22 号与非9 号染色体的平衡易位，，、22 号与另外染色体之间的复杂易位，累及毙号染色体的简单或复杂易‘位掩盖了典型的此号染色体远端缺失。出现Pll 染色体以外的异常，形成掩盖型Phl 染色体。
由于bc . r 和。bi 基因的断裂点在不同CMJ ，患者可略有不同．用PCR 方法检测其融合基因时如果引物设计不当，就会出现假阴性或假阳性结果。另外．采用非常敏感的FCR 为法也可出现假阳性结果，因此诊断CMI 曰时应结合患者的临床和实验室检查结果。
（四）鉴别诊断
典型病例依据临床表现，血象及骨髓象特点可作出正确诊断，约5 坏的CML 患者既无Phl 染色体又无b 二／at ] 1 基因，此类患者诊断比较困难，应与下几种疾病相鉴别。
1 ．类白血病反应特别是CM 工曰早期。应寻找有无急慢性感染，肿瘤或中毒等疾患。类白是由于其他疾病引起反应性白细胞增高，与慢粒有许多相似之处，如白细胞总数明显增高，外周血有幼稚细胞．也可出现脾肿大；但类白的骨髓增生程度比较轻。一般以成熟阶段的中性粒细胞为主，伴有碱性磷酸酶积分明显增高，无Ph ，染色体．可随原发病治愈而自行缓解。
2 ．骨髓纤维化一种慢性骨髓增殖性疾病，主要表现为发热、消瘦、盗汗、头晕、乏力、心悸、气短，其特征为肝脾肿大，有1 邝病入在诊断时脾脏已达盆腔，血液化验2 邝病人有贫血．红细胞异形性明显，常有泪滴样红细胞．骨髓穿刺，多次干抽是本病的特征．骨髓活检见到纤维组织增生，造血细胞减少是诊断本病的主要依据，但Ph 染色体阴性。CM 几晚期合并骨髓纤维化者先有CMI ，临床表现，Ph 染色体阳性．以后贫血严重，白细胞下降。
3 ，慢性拉单细胞白血病（cMMI , ｝临床表现为脾大、外周血白细胞增多、骨髓增生活跃，这些都与CML 相似，但CMM 工J 有单核细胞增多，P 卜染色体阴性或b 二了ahl 融合基因阴性，可与CML 区分。少数CMIJ 患者初诊时即表现为急变形式，应与Ph 阴性的急性淋巴细胞白血病（A 以J ）鉴别．30 ％一种纬的A 飞Jl 沪出现Ph 染色体，二者鉴别点为：治疗完全缓解后．ALL 患者的Pll 染色体消失，而CMIJ 持续存在。
4 ．其他脾肿大性疾病如黑热病、晚期肝硬化均可有脾大，临床常与慢粒相混淆。但血象及骨髓象可资鉴别．
5 ‘少数cMI ，患者在初诊时表现为急变形式，应与Phl 染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病（AI 」I 一）相鉴别。但Al 一Z ‘在化疗达到完全缓解后Phl 染色体可消失，而CML 患者Phl 染色体则持续存在；CML 急变可伴有嗜碱301

性粒细胞增多、血小板增多、巨脾等特殊症状；另外．P 卜11 人IJ 夏，的b 。「断裂点发生在M 一b 。：卜游约吐。kb 的。卜反：区，其产物为尸19 。。根据以1 二特点可资鉴别。
二、伴有疼痛的其他白血病
l ，低增生性急性白血病（h , p 。〔 · 。11 : larl 。，. konlla 夕本病为骨髓有核细胞增生减低的急性白血病。临床表现有两种类型：缓进型占多数，多见于老年．起病隐袭，病程缓慢，常无明显肝脾淋巴结肿大；急进型主要为青壮年．病情进展快，常有明显的发热、贫血和出血．肝、脾、淋巴结肿大．胸骨压痛较突出，骨髓中原始细胞较多，接近典型的急性自血病。骨髓呈炊性增生低下，原始细胞占40 环以上．个别仅25 叭左右。骨髓活检示造血细咆毛浦％，骨髓涂片原及早幼细胞）洲％可诊断本病。与其相反，高自细胞性急性白血病是指外周血白细胞大于1 。。只l 。”/ L 的急性白血病，其临床特点是易合井颅内出血，脑血栓和弥散性血管内凝血导致早期死亡。病情lXJ 险预后极差。
2 ．组织嗜碱细胞贬肥大细胞）性白血病（m 。以。川抽」k 。。i 。）
症状体征．可引起肝、脾、淋巴结肿大，骨骼损害及关节痛。肥大细胞释放组胺可致全身皮肤潮红、发痒、色素性尊麻疹，发作性支气管痉挛、呼吸困难、血压降低，腹痛、呕吐、腹泻及消化性溃疡并有由肝素过多而引起的出血倾向。实验室检查：白细胞多数＞3 万刃mm " ，外周血有肥大细胞，骨髓中沁％以上为成熟或幼稚的组织嗜碱细胞．) 30 沉，即可诊断．细胞化学染色：氯醋酸蔡酚醋酶及甲苯胺蓝染色阳性，后者有特异性。尿内组胺增高、由于本病常伴有骨髓纤维化，故骨髓穿刺易有千抽。

物。初始剂量3 ? 59 / d 或3omg ／〔 kg · d ）口服。白细胞数下降后减量，直至达完全缓解．以后用。，5 一29 , / d 维持。白细胞降到书又109 / L 或更低时应停药。
② 马利兰（白消安Busul 帐二，BU ) ：是一种烷化剂，作用于早期造血祖细胞。体内马利兰代谢产物排泄速度较慢，因而，在治疗后l 周才开始有白细胞数下降，如有骨髓抑制，持续时间较长。常规用药4 一sm 澎d ，口服。用药后自觉症状（如乏力、盗汗、低热）消失。用药10 一14d 后白细胞数开始下降．外周血幼稚粒细胞减少，血小板数恢复正常，脾缩小，骨髓可恢复正赏，一般用药3 一4 周后，白细胞数可降至〔 40 一50 ) > < 10 日／L ，此时DU 应减量，自细胞数达2 。沐1 。”厂L 时应停药，白细胞数仍会继续下降。白消安可有70 河缓解率，但不能使Ph 阳性细胞转阴，其不良反应有皮肤色素沉着、乏力、恶心呕吐，停经，肇丸萎缩，肺间质纤维化和阿迪森样综合征。大部分病例在停药l 一2 个月后白细胞数会再次上升，如果白细胞大于200 。丫10 牙丫L ，且数目不降，出现幼稚细胞，则需再服药．恢复原方案，Zmg / d 或Zmg / qod 维持，应定期观察血象，以免引起骨髓抑制。
③ 靛玉红〔玩di : ubin ）及其衍生物异靛甲：靛玉红是我国学者在CMI 一治疗研究中的一项发现口医科院血研所采用靛玉红20omg / d 曰服，治疗118 例CML 一CP 期病例，其中CR46 例，总有效率骊．8 % ，主要不良反应为胃肠道反应或便血．异靛甲口服较靛玉红吸收完全而迅速。对肿瘤细胞DNA 合成有明显抑制作用，1 粥3 年试用于临床，1985 年在国内推广应用。常用剂量75 一15009 / d 。分次服用口医科院血研所1998 年采用异靛甲治疗1 : j4 例CML , 获cR43 例，总有效率80 . 6 % ，胃肠道反应较靛玉红轻，主要不良反应为骨关节疼痛，肌肉痛。少数有颜面或下肢浮肿。
④ 高三尖杉酷碱（H 喀hl Har : ington 讯e , HHT ) ：是从尖杉属树木中提取的一种植物碱。对慢性期晚期病人2 . smg , / ( mZ · d ）小剂量诱导治疗1 4d ，然后每月治疗7d 。结果：2 / 3 病人（其中5 。％病人对IFN 一。具有耐药性）获得CHR , 1 / 3 病人获细胞遗传学缓解（约一半病人为明显缓解）。对慢性期早期CML 病人，给予H HT6 个周期作为诱导缓解治疗，随后用INF - －。作为维持治疗，CHR 达蛇编，细胞遗传学缓解率达68 % .
( 2 ）联合化疗
① INF 一二＋低剂量阿糖胞营（I , D Ara 一C ）联合方案，1 帕例慢性早期病人，每天INF 一的xl 护U 厂1112 , Ara 一Clomg ，中位年龄娜岁，其中低危”肠，中危招％，高危14 ％的1 组病人．蛇％获得CHR . 74 ％获得细胞遗传学缓解，5 。％有明显细胞遗传学缓解，其中肚％为细胞遗传学完全缓解。中位随访时间42 周，病人4 年生存率为7 。州．较明显的不良反应主要为疲乏、体重减轻、肌肉骨骼疼痛、日腔溃疡、神经精神症状。INF 一。的中位剂量3 , 7MU 八。2 · d ) , - 303 -

Ara 一C 的中位剂量为了．smg 心。明显优于单独的INF 一。。代者的不良反应无显著性差异，可作为目前治疗最佳标准方案。
② HHT 联合INF 一a 十Ara 一c 方案，对于不能耐受足量INF 一二联合厂不联合Ara 一C 的的岁以．匕病人，每天给予INF 一二同时每月给予HHT2 . smg / ( mZ · dU , 10 例接受此方案治疗的病人9 例取得CHR , 5 例获细胞遗传学明显缓解。
2 ．加速期治疗本期患者病情不稳定，对原先有效的常规药物不再敏感。目前尚无有效的治疗方法。如在慢性期用HU 治疗的病人，可考虑试用BU 或二嗅甘露醇或其他未用过的药物，但疗效不肯定。如合并骨髓纤维化时，化疗常无明显疗效，此时也不宜应用强烈化疗。
3 ．急变期治疗CMI 沪终末期约70 ％的病例呈急变，贫血，白细胞减少和血小板减少加重。急淋变者约占20 环，这类病例对长春新碱（VCR ）及泼尼松贬Pr 司）治疗仍有较好疗效。约1 邝患者重新进入慢性期，平均缓解时间4 个月口急髓变包括急粒变，急单变，这类病人联合化疗效果差，有效率簇30 环，有效者中位生存期6 个月左右，无效者仅为1 一2 个月。
5 一氮胞营和5 一氮二z 尸一脱氧胞昔是抑制DNA 甲基转移酶的胞营类物质。cMIJ 的进展与b 汀／abl 基因区内Pa 启动子的高度甲基化有关。在许多肿瘤包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤，如MDS 、CMIJ 和急性白血病中，其肿瘤细胞DNA 发生普遍性和位点特异性的甲基化是疾病进展和耐药的特征。M . D . An 少r 。。癌症研究巾心初步治疗方案，每1 Zh 给予5 一氮一2 厂一脱氧胞着贬doclt 。bioe ) IOomg / ( m 忿· d ) ，输注时间大于6h ，每4 一8 周连续给予10 次( . ; d ）为1 个疗程〔每疗程1 。。。mg ／二2 ）。后出现延迟性骨髓抑制，剂量减至每疗程5 。。。g / m “。结果发现decitahine 的治疗反应率在CMI ‘的急变到刀器％，加速期是玲瑞。与其急变期强化疗方案相比，叔citab 讯e 对延长50 岁以上病人的生存时间更为有利（尸＜。．01 ）。多变量分析支持d " ita 以n 。治疗是一个对CMI 一生存预后有利的独立因素。
新药引eovec （砚matioib 。，esyla 、e 也称gTI 一571 ）为一种日服治疗慢性髓样自血病的药物。该药用于治疗CML 的三个阶段，CM 丁，髓样暴发，CML 加速阶段，或CMI ‘在干扰素治疗失败后的慢性期。G ! eeVe 可以显著降低骨髓和血液中癌细胞的水平。
二、免疫治疗

前主要是使用肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素、细胞集落刺激因子等。临床上将免疫治疗分为主动性免疫治疗和过继性免疫治疗。
1 ．主动性免疫治疗是指通过不同的方法，激发白血病患者自身的免疫细胞杀灭白血病的治疗方法。
( 1 ）细胞因子激活的杀伤细胞治疗：自1983 年报告IL 一2 可以放大和提高淋巴细胞的杀伤谱和活性以来，在不断探讨应用不同的细胞因矛和抗体的组合，以求使淋巴细胞有很好的杀伤白血病的作用。直到目前为止，用TFN 了、1 工＿一1 、1 乙一2 、抗CD3 单克隆抗体组合获得的CIK 细胞具有很高的杀伤活性。1998 年Hoy ！。报告，用慢粒自血病细胞的免疫缺陷鼠为试验模型，观察到了CIK 细胞能杀灭PHI ＋细胞。国内已应用到r 临床，显示出了良好效果。最近又在探讨IL 一飞5 、HJ 一12 、GM 一CSF 诱生淋巴细胞毒活性和扩增淋巴细胞数目的功能，用细胞因子激活的杀伤细胞主要是来自NK 类型细胞．可以用外周血单个核细胞或骨髓细胞作为前体细胞，制备杀伤细胞。目前对多种细胞因子如G 一CSF 、GM 一CsF 、11 一2 、LIJ 一6 、IL 一12 等在免疫清除中作用越来越清楚，且已获得基因重组产品。
( 2 ）抗原递呈细胞治疗：近年来在如何活化自身T 细胞杀灭自血病细胞作厂大量的研究．T 细胞的激活需要抗原信息和共刺激信息共同作用，目前可以利用体外加工的树突状细胞、白血病细胞提供双信息活化丁细胞杀灭白血病。
( 3 ）干扰素（Interleton IFN ) ：对于无供者可行异基因造血干细胞移植的Ph 染色体阳性的CML 病人，干扰素一二是治疗的首选．与常规化疗相比，干扰素可产生持久细胞遗传学缓解，延长慢性期及生存期。根据大量的病例资料，干扰素能使约孙％? 8 。％的病人获完全血液学缓解：2 。％? 60 叼的病人获细胞遗传学缓解；获细胞遗传学缓解的病人生存期最长。
( 4 ）聚异二醇干扰素（PEG 一IFN ) : PEG 一IFN 是将修饰后的INF 一Q 分子与聚异二醇共价结合。PE ‘一IFN 的半衰期长于其母体复合物，丁a ！那z 等在1 期实验中，通过逐渐增加PEG 一IFN 剂量治疗月例慢性期CML 病人，使用PEG 一IFN 时除了不良反应小于工NF 一。外，劝％病人获得血液学缓解，包括13 例耐工NF 一。的病人．4 例获血液学缓解口PEG 一IFN 的初步实验结果显示该药使用方便、低毒，且能较INF 一。更有效。聚乙二醇（PEG ）子扰素半衰期较长，可每周给药1 次，而民疗效较普通下扰素为佳，未来有可能代替普通干扰素。2 ．过继性免疫治疗是指通过移植或输注的方式借助正常人免疫细胞的杀瘤能力来治疗白血病的方法。
( 1 ）同种异体造血免疫细胞移植：异基因造血千细胞移植之所以疗效优越，就在于它不仅重建造血．亦重建免疫，对残留白血病细胞进行有效的免疫治疗。免疫治疗的基础在于T 细胞的参与种细胞产生多种细胞囚子，细胞毒性细胞以及细胞因子共同参与免疫以清除白血病细胞。就成人白血病来讲，在化疗取得完全缓解后接受同种异体造血免疫细胞移植，可使劝洲以上患者获得长期无病生存，若不接受此项治疗者其长期无病生存率不到1 。叮，充分说明了供者免疫细胞起到了关键作用。通过对受者主要和次要组织相同性抗原或白血病特异性抗原的识别，实现了消灭白血病「祖细胞达到治愈疾病的日标。最近采用的“非去髓性预处理前提下非啼选的HLA 半匹配造血免疫细胞移植”治疗难治性的白血病，观察到随着供者造血免疫细胞在受者体内的再建．逐渐清除了受者的白血病细胞，并且无急性GVHD 的发生．显示出了同种异体造血免疫细胞移植是目前最有效的免疫细胞治疗口
( 2 ）供者淋巴细胞输注治疗移植后复发：大约有1 邝一1 / 4 的患者接受同种异体造血免疫细胞移植后还会复发，对复发的CML 患者再输注同一供者的外周血淋巴细胞，有了。％患者可以重新再次达到缓解，若每次输注的T 淋巴细胞数达到l 。“个细胞／公斤体重，其缓解B . ］间会更长。对复发的急性白血病再次缓解率在2 。气一3 。％之间，急性淋巴细胞白［( ll 病吏低一些。为了提高对AMI 护、ALIJ 的治疗效果，1 999 年引av 汤报告加人H 厂2 治疗可以提高再次缓解率口为了减少移植后复发，目前正在试用对去T 细胞移植的患者，在移植成功后将T 细胞再输回；对HLA 不相合的供者移植和对Al 沪工J 和AML 患者，移植后应再输注供者的淋巴细胞，加快免疫再建，减少复发。有作者提出用基因修筛的八I 一I 一抗原递呈细胞和供者淋巴细胞联合输注，以求减少移植后复发．
〔 3 ）抗病毒特异性T 细胞输注：异基因骨髓移植后CMV 病毒、EB 病毒感染很常见，尤其是去T 细胞移植和H 七A 不相合间移植，感染率更高。治疗这些病毒感染性疾病靠的抗病毒特异性T 细胞，目前的技术已经能在体外制备这种性质的T 细胞。抗C 劝V 的CTL 所识别的是CMVPP65 或PP15 。抗原，效应细胞是HLAI 限制的CDg 细胞。CD 。细胞具有促进作用，目前临床上用包含有CT ) ｝和cD 才的多克隆T 细胞进行治疗，临床有效率在90 ％以卜。异基因骨髓移植后发生的EB 病毒诱生的淋巴细胞增殖病（[ ' PD ) ，为高度分化的大细胞样的B 细胞淋巴瘤，病变的淋巴细胞来自供源，呈寡克隆或单克隆性。供源抗EBV 一LPDT 细胞识别淋巴瘤细胞表面的EBNA 一l 到EB - NA 一6 和l 一MF 一l 和工，MPZ 抗原，临床治疗效果高达IDO 写。可以产生记忆性的T 细胞，具有长期抗病毒的作用。
（们过继性免疫化疗：是将常规化学治疗与H 笙一A 半相合淋巴细胞输注相结合建＼' l - －的一种治疗方案。先给化学治疗，然后输注HLA 半相合淋巴细胞，以求清除对化学治疗抵抗的癌细胞。要输注的淋巴细胞经休外处理后消除了增殖活性，仍保留识别和细胞毒功能。输人的细胞在受者体内不会增殖，因而30 石

骨髓移植又称造血干细胞侈植（H 义丁）是从2 。世纪5 。年代逐渐发展起来的最令人兴奋的医学进展之一。日前H 吸工T 已被公认为是根治白血病的重要手段。通过H 队了f 能够使白血病患者长期存活。造血干细胞是人体内所有血细胞的’‘种子”，血液中的红细胞、白细胞（包括粒细胞、单核细胞、淋巴细胞）和血小板等，都是由它经过多次分化发育而来的。造血十细胞移植( Hsc 丁）是指将供者的造血干细胞（HS （》移植到受者体内，以重建受者的造血和免疫功能，从而达到治愈疾病。
四、基因靶向药物杭信号传导治疗
利用st 抓s 信号传导途径中的各个靶位点，设计白血病治疗策略，人类已经取得成功：
1 ．近年在美国首先开发出信号传导抑制剂（骊gnai tron 洲“tion inb 油i - 沁r , STI ）酪氨酸激酶抑制剂G 传。ve 。或，rl 5 7 1 ．治疗CM 丁J 获得成功。Gleeve 。是通过攻击慢性粒细胞白血病的癌症细胞中一种称为BCR 一AB 互召的异常蛋白质治疗这类癌症的。喇。eve 。原本目标是通过阻挡异常蛋白质，导致癌症细胞无法传达“’生长癌肿瘤”的讯息。但是，在研究人员意料之外的是，由于癌细胞过度依赖这些讯息活动，无法传达讯．急的癌细胞竟然自动死掉。ST15 71 是一种日服的非耐药的特异性酪氨酸酶抑制剂。自1 999 年开始进人临床试验，初步资料表明STI 盯1 30 ( } mg ，每日口服1 次，安全性高，不良反应小．对干扰素无效的慢性期CMr 矛病人，血液学完全缓解率可达100 % ，细胞遗传学缓解率为洲％, 13 ％病人获完全细胞遗传学缓解。
2 ．诱导分化及靶向治疗让癌细胞向正常细胞转化我国科学家成功地应用功能基因组学技术，在国际土首次揭示了全反式维甲酸（ATRA ）治疗急性早幼粒细胞性白血病（API 矛．即M3 ）的基因调控网络。这些基因表达的变化构成了一个网络口这个网络主要由细胞分裂周期的阻滞、细胞内的信号交流等组成，它们共同控制着白血病细胞的分化迸程。发现急性早幼粒细胞性白血病是由于人体内染色体易位产生的“融合基因”导致的，维甲酸能够通过调节’‘融合基因”而治疗白血病，首先将全反式维甲酸（A 丁RA ）用于急性早幼粒细胞自血病的分化凋亡治疗，研究人员不仅发现，ATRA 能够调节和降解在急性早幼粒细胞白血病发病中起关键作用的PM 工一RAR 融合蛋白，部分恢复PMI 一RAR 的定位和功能，而且证实ATRA 是与维甲酸受体结合而发挥307 一

创睦漫性胸膺背疹痛洽疗学
治疗作用的．而维甲酸受体又是核内转录因子．可调控多种基因的表达二对维甲酸受体的下游基因进行深人研究，有可能使急性早幼粒细胞白血病的发病原理和ATRA 的治疗机制得到进一步阐明，井为克服维甲酸治疗后的复发及耐药问题提供思路，为最终将靶向疗法推广应用到其他类型白血病乃至实休肿瘤打一「基础二
五、其他治疗策略
1 ．交替半身照射治疗残留白血病中国医学科学院血液学研究所褚建新教授经过多年研究，首次提出了治疗自血病的新对策一交替半身照射法治疗残留自血病。即在白血病化疗后一定时间内，先对上半身给予大剂量照射，杀死残留的白血病细胞，未受到照射的下半身骨髓可暂时维持造血，造血子细胞经血流迁移到照射区骨髓；然后再照射下半身，同样杀死照射区内的白血病细胞。这样交替半身照射的结果，残留白血病细胞在体内得到清除，而造血干细胞在半身照射后发生迁移，通过扩增和再迁移．就能使机体重建造血。实际上这成为自身造血干细胞在体内交替种植，是不用输注骨髓的骨髓移植。他把这一设想运用于大鼠白血病模型，结果大鼠不用骨髓移植均能重建造血．而月．动物生存时问明显延长，治愈率达47 。8 ％。
2 ．人造酶治疗白血病日本研究人员发现一种人造酶也许能够治疗白血病。这个由东京大学泰良一生领导的研究小组称，对老鼠进行的实验已获得成功。该研究小组用一种核酶使慢性髓性白血病中特有的致癌基因失效。核酶是一种特殊的细胞工具，与酶相似，但由核酸构成。这种酶能够“割开”导致自细胞无限增多的特定的信使RNA 。RNA 是核糖核酸，信使RNA 把细胞核中DNA （脱氧核糖核酸）的指令传送到细胞质中蛋白质合成的地点。日本研究人员的想法是，如果致癌基因的毁灭性指令不能送到，白细胞就不会无限增殖。在实验中一部分老鼠被注射r 白血病细胞，另一部分则注射了白血病细胞与核酶，后者非常健康，而前者则在13 周内就死于白血病。该研究小组说，这种方法也许还不能直接用于人体，但一种经过特殊处理的核酶也许能清除白血病患者骨髓内的癌细胞。
3 ．扶正培本，调整及提高机体免疚力正是中医之特长国内2 。余年来中医药对肿瘤增效减毒作用的研究，在辨证论治基础上，主要应用扶正培本中药，临床实践和实验研究发现，扶正培本中药近期能增加放化疗的敏感性，长期可提高机体免疫功能。以黄茂、党参、女贞子、拘祀子等为主的方药能保护与增强免疫功能，提高巨噬细胞吞噬活性，提高‘r , （辅助性T 细胞）比值，增强冈K 细胞活性，延长肿瘤患者的生存期，提高生存质量。近代研究表明，大量中药具有显著的免疫增强和免疫阔节作用二