不清楚。因此我们尚未通过该分子亚型的拮抗剂而获得预期的治疗价值。新近，在小直径感觉神经元上发现了一种机械性敏感的牵张失活性通道。这种通道会因细胞皱缩而失活，因此它可能在机体损伤后暴露于高渗性刺激信号中起一定作用。尽管感受的形式（化学的、热的、机械性的）乍看起来没有什么联系，但最近动物实验的有关文献已开始关注它们的相似之处。最近对大鼠和人的“辣椒素”受体、亚型（VRI ）的克隆和特征性描述表明，其不仅仅对辣椒素和其他的香草素类复合物有反应，也可被酸和热激活。这提供了在单个神经元内多感觉形式整合的很好的例厂。最近的研究已集中在了小直径和中等直径的无髓鞘（C 纤维）和有髓鞘（筋纤维）初级传人神经元的VRI 受体蛋白上。另外，作者阐述了热以温度依赖方式直接打开和激活姗l 通道，更重要的是对于相同的热刺激，酸性环境可以降低通道激活的阂值。尽管扭1 受体的整合

功能在急性疼痛状态下很重要，但对于治疗＋预目的而言，理论上更有意义的机制是它在炎性疼痛状态下的作用，在炎性疼痛中，初级传人纤维周围组织可能具有较低的声值（酸性）。妞l 受体缺乏的小鼠对热不产生反应，而对机械性或其他伤害性刺激则有反应。在对伤害性热刺激的反应中，VRI 受体缺乏对于炎性疼痛侵犯的小鼠尤为显著。这些资料提示妞l 受体在伤害性化学和热刺激的整合中起一定的作用，而对于机械性传导则基本无效。另外，缺少该受体的小鼠在其他方面表现正常，预示研发VRI 受体拮抗剂的药物有较好的应用前景。

触诱发痛和痛觉过敏

躯体感觉形式中，痛觉是独特的，因为其对延迟的刺激不会产生快速适应，而其他感觉方式如手指触觉则相反。实际上，持续的刺激可以产生更强的伤害性感觉或者可以减少刺激的闭值或强度，这些对于止确评价伤害性感觉很有必要（图2 一2 ）。例如，在一个伤害性刺激后非伤害性的热或机械性刺激可产生疼痛，这被称为触诱发痛，例如众所周知的洒伤皮肤区域会对热的或机械性刺激敏感。盟洗池的温水或毛巾轻触会产生痛觉并且可以持续几分钟。尽管疼痛的刺激是由筋和C 类纤维传至脊髓（见表2 一1 ) ，但触诱发痛的表现被认为是大直径邓纤维通过被称为“显型”开关的机制激活而介导的。在这种外周损伤之前，邓纤维不同于c 类纤维，不表达P 物质。然而损伤后，这此纤维可以表达该神经肤（见表2 一2 ）。因此，这些资料显示邓纤维与非伤害性刺激的传递有关，井对躯体邓纤维参与至少触诱发痛的疼痛状态的一些形式提供了进一步的支持。另外，邓纤维阻断导致了轻触觉激起触诱发痛的产生。这种A 日纤维显型l ' J 门可能代表了另一种治疗方法的未来。然而区分参与伤害性与非伤害性感觉信息的邓纤维非常困难。
关于疼痛状态改变的另一个例子可能是急性损伤后的痛觉过敏，即以前的伤害性刺激被感觉到更加疼痛。在损伤部位感觉到伤害性刺激强度是外周伤害性感受器敏感化的结果。而这种敏感化是由于作用于外周伤害性感受器的损伤刺激产生的缓激肤、组胺、5 一Irr 、前列腺素等化学递质释放引起的结果。正如以前所讨论的酸性环境，与损伤后所产生的环境相似，可以降低珊l 受体激活所需的温度，这是产生痛觉过敏状态的另一个机制。

外周损伤部位的治疗性干预

既然我们已经讨论了外周水平的神经生理和神经解剖，那么就应该介绍下常用的治疗方法。这些治疗可在该部位产生非常明显的镇痛作用。我们以前曾提及在损伤部位和其周围区域都会产生疼痛。这就引出了我们针对外周的第一个预防性力法：回避。如果一个行为可以通过消除潜在的损伤或进一步的创伤来使我们的身体达到良好的状态，那么它就是可取的。尽管这个观点很直接，但我们在临床上经常会遇到这样· 些情况：我们的患者总是不断地把自己暴露于损伤因素之下。典型的例子是那些被放射学和临床证实的腰间盘突出症患者，总是为了工作而经常活动。这导致腰椎过度屈曲和负重，从而导致疼痛加重。我们的目的是告诫患者选择适合的周围环境，以防止组织进一步的损伤。越来越多的证据显示，多方面的训练，包括坚强的心理基础，对于控制患者的疼痛和对疼痛的反应是很有效的。
我们治疗性干预的下一个水平是物理保护。这些所以有效是因为它们可以减少或消除组织进一步的伤害或疼痛受体激活的可能性。物理性保护包括夹板、衣服和绷带。从利于愈合和功能恢复的角度，同样也从利于疼痛治疗的角度来看，任何皮肤损伤都必须进行恰当处理。必须采取非常谨慎的方法以减少受累肢体可能的萎缩或功能障碍。因此应该求助外科专家进行伤口处理，同样包括向理疗医师求助，尤其是假如考虑到需要放置夹板或者有必要进行理疗时。物理疗法在保持肢体的功能、运动范围和力量上也是有帮助的。如果一位患者患有腰椎小关节源性疼痛，每天进行两次腰椎牵引有助十增强腰椎前群肌肉的力量，这可以减少脊柱后部骨结构的负荷，从而有利于减轻与小关节对抗和负荷有关的疼痛。另外常规家庭锻炼也可以全面改善功能负荷。另一种简单的可选择方法是应用局部制剂，但这常被临床医生忽略。局部用药是一种在表皮水平很有效的十预方法，特别是在有相当的神经源性疼痛状态下〔）尽管有人可能争论自然界的疼痛必然是神经源性的，但是我们所指的疼痛实际上是上文中描述的正常疾病释放状态下神经元的异常处理、信号传递或重新构造所引起的疼痛。局部用药应尽可

能接近损伤部位，以便能很好地穿透并进人损伤组织和伤害性感受器分布的区域。
包括局麻药在内，局部制剂包括多种混合制剂。很明显，其机制与其通过皮肤吸收的能力并且引起外周痛觉传人神经纤维的传导阻滞有关。局麻药的神经传导阻滞能力有很确切的资料支持。旦进人表皮组织，它们就穿透神经束膜，接着进人神经纤维内。神经冲动以动作电位的形式扩散而传递感觉和运动信息，这需要离子流通过神经膜特殊的通道。如表2 一1 所示，动作电位的产生依赖于膜电位。膜充分去极化后，达到阀值，产生动作电位。Na ’通过电压依赖型离子通道内流而产生动作电位。局麻药可逆性地与这些通道结合，阻断Na ＋内流，因而抑制神经冲动的传导。Na 十通道是具有三维结构的完整的膜蛋白复合体，位于细胞膜脂质双层结构中。局麻药可以从通道蛋白的血浆侧或胞质侧接近Na ’通道，并目，与通道孔结合。局麻药与Na 十通道的结合是状态依赖性的，电就是说，当通道开放时，它们可以与之结合，允许Na 十内流，然后关闭（失活），或者处于静息状态。特别是在某种构象或立体异构模型中，当通道开放或关闭时受体有最高的亲和力，这可以解释状态依赖性结合，而民也解释为什么在静息状态有最弱的结合。任何局部药物均通过皮肤吸收：因此这些药物的药理学特性取决于药物的起效速度和全身清除。化合物的脂溶性决定了它们通过皮肤和穿透神经组织束膜的能力。决定一种药物的脂溶性包括化合物的电荷（离子化程度）、疏水性、Pka 、局部组织pH 值和它的分子结构以及大小。我们常用的混合制剂是按商业化标准制备的，但为了特殊患者的需要，也很有必要请药学专家专门配制。包括：例如两种或两种以上局麻药以乳膏的形式按不同的比例混合，或不同浓度的辣椒素乳剂。我们首选起效相对快的药物，例如利多卡因，和一个相对长效的制剂，例如布比卡因。正确的临床应用和不同制剂恰当的浓度搭配同样重要，即要对全身吸收可能产生的毒性作用有敏锐的观察。这些药物的毒性作用包括轻微的神智错乱、口周麻木、舌部感觉异常、耳鸣、眩晕和视物模糊等症状，更严重的可能包括心律失常、呼吸停止、循环衰竭。

图2 - 3 环截化酶上、n 途经。非选择性环氧化酶（COX ）抑制荆― 包括阿司匹林、祭普生和布洛芬― 可同时抑制cox 的基本型cox 一1 和诱导型cox 一2 ，从而影响神经组织及内脏系统的功能。塞来昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、美洛昔康对诱导型的COX 有较高的选择件，帕瑞昔布是一种静脉制剂，塞来昔布、罗非昔布及美洛昔康目前有口服制剂。所有h 述药物均不影响花生四烯酸第三大类代谢产物― 自三烯的产生。缩略语：CNs 代表中枢神经系统；ASA 代表乙酞水杨酸

导致胃肠溃疡和出血危险性的增加。已证实传统的非选择性NsAI 压可引起潜在的肾毒性。尽管较新的COx 一2 抑制剂有更高的选择性，但由于COx 一2 酶在肾组织内有基本表达，因此他们对潜在的肾毒性尤免疫作用。对于血小板，非选择性NSAIDS 抑制与血小板功能有关的终产物COX 一l 产生，结果是由于血小板抑制而导致医源性凝血性疾病。即便是有少量表达，通常认为COX 一2 不会在血小板内大量表达，因此CoX