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N-US>12 . 5 - 25 岭妞。急性疼痛时也可以50 雌记，连续使用5 人。莫比克和罗非昔布不良反应与塞来昔布相似， 不再赘述。
胃肠外途径给药的COX 一2 选择性抑制剂帕瑞昔布（俘似耐h ）看起来和以前的日服药物有相同的疗效，而且在某些情况达到吗啡的效果。该药将于2001 年春天上市，日前正在进行有效性和安全性的研究试验。选择健康成年志愿者，4 倍剂量达50 雌每日2 次，连续使用9 天。
我们将讨论的另一个上题是这些COx 一2 选择性药物和阿司匹林同时应用的间题。在内科医生和其他临床治疗小组成员中，常见的错误观点是这二种药物不能联合）、认用，因为它们在理论上对抗血小板活性有过多的影响。正如我们以前所述，COx 一2 在人类血小板上是不存在的。因此这些药物很可能没有抗血小板作用，尽管该理论仍在进一步的研究中。停用阿司匹林而使用COX - 2 选择性抑制剂作为替代可能会给有冠状动脉或脑血管病史的患者带来· 些不良反应，带来不必要的危险。不管这些患者是否同时应用COX 一2 抑制剂，假如他们对抗血小板治疗有用药指征的话，他们都应该继续治疗。当然治疗应该个体化，而且药物治疗更不能例外。关于抗炎药，我们将简单介绍全身治疗中当体类激索的作用。我们已经解释过这些药物影响疼痛信号处理和作用于抗炎通路的机制。当个身给药时，它们在脊髓和中枢神经系统水平的活性和它们在外周作用相同。全身应用的典型的当体类药物，包括地塞米松和强的松。尽管很早就知道街体类药物有强大的抗炎作用，然而最近的临床T ．作强烈显示，当硬膜外给药时它们将来有一天可能会在慢性神经源性疼痛状态中起重要作用，例如PHN 。因此这些药物对其他此疼痛疾病的特殊作用将来会有些意想不到的收获。
阿片类药物已被研究了很长的时间，因此可以查到很多相关资料，包括作用机制、活性位点和受体生物学。阿片受体存在多种类型的观点最早是由马J 及其同事提出的。以后的研究应用在体和离体的药理学方法，使用生物碱获得和合成的化合物，支持＃、。、x 受体的存在。这些资料通过放射配体结合、离体生物测定、药理交叉耐受等研究获得。这些研究也提供了每种受体存在不同亚刑的证据，包括拌1 、内、。：、内和峋召。另外也有证据表明存在另外的阿片受体类型。最近分子克隆技术已鉴别出有三种基因族编码这些受体，同样“孤啡肤”阿片受体ORLI 也已被分离出来。该受体具有重要序列同源性，但不以高亲和力与原型阿片受体激动剂结合。所有这此受体属于me 回”助砰。受体的GT ，结合蛋白超家族。与阿片受体结合的激动剂可引起K 十内流通道的激活，N 型和L 型C 扩十通道的抑制和／或腺昔酸环化酶的抑制。通过这些过程可以抑制神经元的兴奋性。
我们已经分离出大量的内源性阿片肤，并目确定它们与一种或几种不同的阿片受体有高亲和力（见表2 一3 ）。脑啡肤、强啡肤和俘内啡肤是分别从二种前体蛋白前脑啡肤原、前强啡肚原、前阿黑皮原所获得。最近成功分离了大量的阿片肤。但其前体分子、内吗啡一I 和内吗啡一2 ，还没被分离出来。然而这些含四个氨基酸的小分子肤，将来会被证实是较大的前体肤或蛋白的裂解物。
虽然已经分离和证实了多种阿片受体和它们相应的内源性激动剂，但是我们在这里将主要介绍在临床应用的药物疗法中拼阿片受体的活性。拜阿片受体存在于整个中枢神经系统中，其最L 要的区域之一是中脑导水管周围灰质（PAG ) ，该部位围绕在中脑导水管周围，分布有丰富的产阿片受体。以G 是下行痛觉抑制系统的基本组成之· ，当阿片类化合物渗透进人中枢神经系统，它们就可以结合并民激活拌阿片受体。这些受体的激活通过PAG 的抑制解除产生RVM 活性的不断增加，这和直接作用于R 飞叼和脊髓产生镇痛一样。RVM 神经元投射到脊髓水平，并且抑制脊髓灰质背角水平的脊髓痛觉传递。这对于在参与伤害性传递下行性拧制的众多阿片受体介导的环路之一提供了基本的了解。在任何患者应用阿片药物之前，医生必须首先对该患者使用此特殊疗法的适应症进行评估。麻醉药品不是完全无害的，特别是短效药物，这与药物的滥用、成瘾、躯体依赖等因素有关。因此个人使用这些药物之前谨慎加心是很有必要的。如果，个内科医生感觉对此判断有困难，那最好请经过特殊训练的人如疼痛心理医师帮忙。由于在慢性非恶性疼痛中应用阿片类药物的效用和结果正在争论当中，因此对十个体受试者和他们的经历，我们最好使用治疗协议书。这样的目的不是避免使用这样的药物，而是尽可能地减少不适合和无效使用带来的危险，已获得最大疗效并且保护患者的安全。我们得到了阿片药物计量换算表（表2 一4 ) ，包括一些比较常用的药物与硫酸吗啡比较的相对效能和它们持续的时间的大致范围。
一旦决定使用阿片类药物治疗，我们就必须寻找规律以得到最佳效果和最小的不良反应。有很多阿片激动剂可供临床选择（见表24 ）。我们将以硫酸吗啡做为代表，而不是将每一种逐一罗列。有些药物可以经口服、静脉、肌注或其他胃肠外途径使用。胃肠外途径包括硬膜外或蛛网膜下腔的应用。对于那些不能应用传统途径，或者由丁全身不良反应而限制了药物使用的患者，通常选用这种“中枢性”方法。中枢使用的优点是直接将这些药物应用于它们的主要作用部位。结果是仅用口服或者静脉剂量的一部分就可以获得镇痛效果。一旦我们选择了合适的病例，我们第一个目标就是寻找该患者可接受的使用途径。既然有几种途径可供选择，那么我们通常会寻找种合适的途径，甚全可以在不能应用其他类型药物的患者中应用。
在临床应用中，我们需要经常解决的另一常见现象是阿片类镇痛药物血浆浓度变化的问题。这种现象在服用相对短效的药物中可见，因为由十药物镇痛平衰期末效果减弱而需要多次服药。不仅由于需要不断服药而给患者带来不便，而且这种强化行为将会带来依赖和滥用的危险。为了消除或减少这种危险性，我们的方法之· 就是应用长效制剂，这可以保持个更加稳定持久的血药浓度。另外这种用法可以消除或减少短效阿片类药物的应用，为了证实这个观点，让我们看一个例并。
位60 岁男性前列腺癌伴脊柱转移患者，因脊柱疼痛收住院，准备几天后回家。假设他没有药物过敏史，能够耐受口服给药，并且以前从未服用过任
何阿片制剂，但在家毕使用过大量的醋氨芬和非幽体类药物。我们开始给他应用长效吗啡制剂，口服15 。叮sh 。另外，允许他必要时可以每6 小时日服一次巧mg 速效硫酸吗啡。48 小时后我们注意到如果既服用长效制剂，又每天3 次服用短效吗啡制klJ ，他就会感到很舒适。我们于是将长效制剂增加到30 嗯沼h ，并且仍然允许他必要时加服短效阿片药物。
对特定病例个体化的治疗比剂型的选择更重要。下一步，我们最需要关注的也许是阿片类药物不良反应的危险性。
关于不良反应最常见的报道包括：便秘、疹痒、恶心和尿储留。更严重的不良反应包括意识模糊、镇静、反应消失和呼吸抑制，尽管这些不良反应可以很常见，但也因人而异，因此应该对不同个体区别对待。也许最难以治疗的不良反应是便秘。假若常规处理无效，出现该不良反应的患者甚全需要求助丁能提供帮助的胃肠病学专家。对症处理常可以成功处理其他一些常见作用。假若位患者持续遭受难以忍受的不良反应，如果适合的话应该尝试应用其他药物，甚至是硬膜外使用吗啡的可能性。不同的阿片受体可以引起不同的不良反应。拼阿片受体参与了呼吸抑制、肌肉僵直和躯体依赖，。受体在镇静中起一定作用，各受体可能引起癫痈，其他不良反应归属于阿片药物的抗胆碱作用。既然我们在使用阿片药物之后，对其基本理论进行了简短的回顾，我们将开始讨论我们所涉及的最后类刑的药物处激动剂二
。肾上腺能受体广泛分布于人体组织。。l 受体在调节全身血管阻力（队吸）中起主要作用。它们存在T －血管组织，可以参与血压和血流的凋节。处受体存在丁不同外周和中枢神经系统结构中。处脊髓受体位点可以参与疼痛信号处理。在初级传人痛觉纤维中也存在相应受体，并且它们的分布被认为与镇痛活性有关。
我们认为，激动剂和处受体结合导致G 蛋白调节第二信使系统的激活。然而针对于特定的。亚单位（Za 、2h 或者2 。）可以发生不同的生理结果，并且反应可以是抑制的或者兴奋的。例如，对丁a2 激动剂来说，处。肾上腺能受体叮以产生血液动力学效应，而％受体则产生镇痛效应。因此，神经元激活和失活都可以发生，；卜且依赖于该系统，口I 能或可能不产生镇痛。换句话说，在个抑制系统内，神经元的失活可导致个网络的激活，并且在个激活系统内，神经凡的失活可以产生网络的抑制。可乐定由于其镇痛作用而常规应用于疼痛治疗〔 J 尤其是由于在骨髓痛觉传递中的作用，它成为治疗神经病理性疼痛的有效辅助药物。可乐定可以通过几种不同途径使用：门服、透皮、硬膜外和蛛网膜下腔。由于该药影响血流动力学而产生定的危险性（体位性低血厌），因此应该非常认真地对剂量进行调整。口服剂量由0 . 1 雌每日2 次开始可增加到l 一Zm 留d 。透皮贴剂一般从0 . 1 岭吧开始，并且通常需要在第个24 一48 小时内密切调整以严密观察血流动力学紊乱和过度镇静。可预测的不良反应包括镇静、心动过缓和低血压。避免突然停药以防发生反跳性高血压。
右美托咪咙（珑翔ledeto 而dine ) ，作为临床静脉用药近期（1999 年11 月）才被FDA 批准。尽管它常用于镇静和控制血流动力学改变，但是考虑到它对处受体的选择性大约（l （联〕 x 处／a , ) ，因此看起来在镇痛方面有良好的应用前景。另外任何时候如果－种药物与其他药物相比效果相同，或者甚至是更有效，但不良反应较多，那么我们‘j ’可选择后者。换而言之，既然Dex 斑有如此高的处选择性，我们得到将不仅是镇痛能力和效果增加，而目，是较少的非a2 相关的不良反应。
小结
我们希望通过本章的回顾，可以使读者对常用的镇痛药物及其使用的基木技术和临床原理有一个大体的了解。因为我们不可能回顾所有常见的治疗方法，所以我们的日的是集中探讨一些最主要的实用性和合理性的方法。另外，我们希望提供给疼痛临床医生一些有效的药物治疗手段，同时让读者对有关的神经生理学、神经化学和神经解剖学有所了解。
随着药物治疗和临床研究的迅速发展，我们越来越发现自己知识的不足。尽管
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