第2 章 疼痛的神经生物学机制
我们生活在个令人振奋的医学时代。随着人类基因组的即将破译，分子学的未来被寄予厚望，我们将通过它们与科学进行对话。我们已进入了一个新的纪元，疼痛医学中许多以前未知的东西通过科学途径也将逐渐明朗化。
本章将言简意赅地回顾一下与疼痛有关的神经生物学及神经解剖学机制，并月重点介绍其临床应用。我们将为疼痛临床医师在疼痛临沫实践中提供基础科学理论。更重要的是我们主要集中讨论药理学方法，有目的地用这些资料来引导临床治疗观念。在解释实际的治疗过程中，我们将适当涉及疼痛的分类学、药物药理学。当然，本章会有一些显然是繁杂冗长的内容，但这对于神经系统所具有的重复性特征以及提供给临床医生尽可能有效的强化学习工具，还是必要的。
从组织者的观点，我们将阐述· 个解剖学模式：首先从外周，即刺激和感受器水平开始，然后介绍中枢部分的脊髓。本章将在脊髓水平解释突触间的相
任作用，以及影响这个动力处理系统的治疗。我们将研究疼痛传递和调汽中主要的脑十结构，然后介绍大脑对中枢延髓下行系统在抑制外周伤害性刺激中所起的作用。我们也会同样解释内科医生是如何使用药物控制这个复杂的回路并加强内源性镇痛的。通过本章的介绍，将会提供给大家一个在不同神经解剖上的作用点的治疗选择。不论在什么情况下，找们都将会在不同的治疗之后尽力提供一个可被普遍接受的理论基础。
需要强调的是本章提出的治疗一段是多因素结合的结果。这包括从实践中得到的个人体验和指导方‘针。更需要重点强调的是选择合适的患者以及如何提供合理化、逻辑化的医疗保健，包括医疗保健系统中时间和资源上的价值。无论如何，我们要以循证医学为依托并民最重要的是体现出对患者最严格意义上的道德伦理上的关爱和职业标准的坚持。从一开始我们就努力在我们所理解的科学基础上，提出各种能够取得最佳效果的治疗方法。
急性和慢性疼痛
尽管本书的重点是慢性疼痛的治疗，但是我们觉得这些可使用的治疗有相书一部分也可应用于急性损伤中。另外，急性和慢性疼痛状态没必要一分
为二，它们可以相互共存或者代表疼痛状态的连续阶段。急性疼痛通常指那些持续时间短或者暂时性的疼痛，例如阑尾切除术后疼痛和非移位性胖骨折引起的骨痛。以卜的例户在损伤一开始，就会立即伴有疼痛。通常其原因是已知或可被理解的二疼痛总是局限于损伤的区域或者其周围区域。也许，最重要的是，随着时间延长，伤口充分愈合，创伤所伴随的痛觉可以自行消失。而相反的，在急性损伤过程或者愈合及修复的预期时间之后，慢性疼痛会持续存在。例如椎板切除或问盘切除术后持续的脊神经根性疼痛或者不可逆缺血下肢截除后的幻肢痛。我们认为慢性疼痛是一种病理过程，可以导致先前的损伤局部或创伤处的信号棍乱，慢性疼痛可持续或反复发作几个月甚至几年。
初级传入和外周刺激
不同的机械的、热的或化学的刺激可以引起疼痛。疼痛或伤害性信号被感受器和神经元传送至更高级的大脑中枢，这些感受器和神经元与传递非伤害性的躯体感觉信号的感受器和神经元不同。哺乳类动物的躯体感受系统由四组传人纤维组成，并根据它们的解剖、传导速率和对感觉方式的转换不同而进行区分（表2 一l ）。每组的刺激强度通常编码成传人纤维传导速率或频率、“频率编码”。
第l 组：粗的有髓鞘A 。纤维，其特化的末梢分布于肌梭、高尔基（肠lgi ）腿器官和关节中传递本体感觉。
第2 组：粗的有髓鞘邓纤维，具有特化的囊状的神经末梢，包括触觉小体（Me 跳．' 5 corpu 、les ）、环层小体（阮i 面’SC 呷。。cles ）、鲁菲尼小体（R 在rfini ' S Corpu 、，les ）和默克尔盘（Merkd ' Sdi 从。），以转换非伤害性或低阂值机械性刺激。邓纤维通常不参与将痛觉传递至中枢神经系统。然而，邓纤维的激活，可能也包括Aa ，已经成为经皮电刺激产生镇痛机制的一部分，这可以提示它们在疼痛信号处理中的地位。另外，越来越明确的是在慢性病理性疼痛状态下，这些纤维实际上通过采取与C 纤维近似的“表现型”参与厂疼痛的信号调节。这一特点非常重要，因为其至少可以间接影响到外周皮肤组织和肢体损伤的治疗。最后两组与本章有较大关联，它们代衷对实际或潜在的组织损伤产生反应的特殊感觉神经元：伤害性感受器。
第3 组：细的有髓鞘的中等直径的助纤维，具有游离的神经末梢，转换伤害性或高阂值的热、机械和化学性刺激。最后一组是无髓鞘、直径细的C 类纤维，也具有游离神经末梢，转换伤害性的热、机械和化学信号。另外，与粗的有髓鞘的纤维一样，其刺激强度通常是根据传人纤维冲动传导速度和频率而编码：“频率编码”。例如给予一定的热刺激，55 ℃ 时比47 ℃ 时可见到更高的冲动传导速度。疼痛内科药物治疗的基本目标是针对伤害性初级传人纤维肪与C 类纤维来实施的。尽管我们已集中探讨了
肪与C 类纤维对伤害性信号的传递，读者也应注意到舫和C 类纤维的亚单位，也是可分别转换非伤害性的冷和温觉信息的温度感受器。与前两组感受器不同，肪和C 纤维对感受区域内的刺激产生反应是以慢适应和刺激消退后的持续冲动这种特殊方式进行的。尽管这两组纤维对刺激的反应相似，但它们介导不同方面的痛觉。传导速度快的肪纤维介导第l 类疼痛或者称为细觉疼痛，具有良好的定位，常被描述为锐痛或刺痛。C 类纤维传导速度慢，介导第2 类疼痛，或者说特发性疼痛，于细觉疼痛后短暂发生，定位模糊或难以定位，被描述为灼痛或钝痛。
大部分肪和C 类伤害性感受器具有多形性，因此可以将不同形式的伤害性刺激转导成为动作电位。人类的伤害性热阐大约为45 ℃ 一47 ℃ ，并且受试者疼痛刺激的级别随着温度增高而呈线性增加，这选数据与猴子中同样温度刺激下C 纤维的反应相一致。
疼痛的化学介质数量巨大。这些介质来源于神经兀固有介质，包括不同的神经递质如5 一盯和P 物质，和神经系统固有的介质包括从炎症／免疫细胞和红细胞来源的物质，如从损伤组织释放的前列腺素、激肤、细胞因子、化学因了和ATP （表2 一2 ）。
来源嗜中性粒细胞琳巴细胞肥大细胞活化血小板肥大细胞巨嗜细胞浆细胞
细胞膜再合成感染
尽管机械性转导的研究比热或化学的伤害性信号转导的研究要少，有一些证据显示，在线虫（。aenoth 蒯itisd 邝an 。）和人的同源组织中含有机械激活的分了dege ? ，该复合物在对人类的机械性刺激的转导中可能起一定的作用。在初级传入纤维中该分户是否参与伤害性或非伤害性刺激的转导还
不清楚。因此我们尚未通过该分子亚型的拮抗剂而获得预期的治疗价值。新近，在小直径感觉神经元上发现了一种机械性敏感的牵张失活性通道。这种通道会因细胞皱缩而失活，因此它可能在机体损伤后暴露于高渗性刺激信号中起一定作用。尽管感受的形式（化学的、热的、机械性的）乍看起来没有什么联系，但最近动物实验的有关文献已开始关注它们的相似之处。最近对大鼠和人的“辣椒素”受体、亚型（VRI ）的克隆和特征性描述表明，其不仅仅对辣椒素和其他的香草素类复合物有反应，也可被酸和热激活。这提供了在单个神经元内多感觉形式整合的很好的例厂。最近的研究已集中在了小直径和中等直径的无髓鞘（C 纤维）和有髓鞘（筋纤维）初级传人神经元的VRI 受体蛋白上。另外，作者阐述了热以温度依赖方式直接打开和激活姗l 通道，更重要的是对于相同的热刺激，酸性环境可以降低通道激活的阂值。尽管扭1 受体的整合
功能在急性疼痛状态下很重要，但对于治疗＋预目的而言，理论上更有意义的机制是它在炎性疼痛状态下的作用，在炎性疼痛中，初级传人纤维周围组织可能具有较低的声值（酸性）。妞l 受体缺乏的小鼠对热不产生反应，而对机械性或其他伤害性刺激则有反应。在对伤害性热刺激的反应中，VRI 受体缺乏对于炎性疼痛侵犯的小鼠尤为显著。这些资料提示妞l 受体在伤害性化学和热刺激的整合中起一定的作用，而对于机械性传导则基本无效。另外，缺少该受体的小鼠在其他方面表现正常，预示研发VRI 受体拮抗剂的药物有较好的应用前景。
触诱发痛和痛觉过敏
躯体感觉形式中，痛觉是独特的，因为其对延迟的刺激不会产生快速适应，而其他感觉方式如手指触觉则相反。实际上，持续的刺激可以产生更强的伤害性感觉或者可以减少刺激的闭值或强度，这些对于止确评价伤害性感觉很有必要（图2 一2 ）。例如，在一个伤害性刺激后非伤害性的热或机械性刺激可产生疼痛，这被称为触诱发痛，例如众所周知的洒伤皮肤区域会对热的或机械性刺激敏感。盟洗池的温水或毛巾轻触会产生痛觉并且可以持续几分钟。尽管疼痛的刺激是由筋和C 类纤维传至脊髓（见表2 一1 ) ，但触诱发痛的表现被认为是大直径邓纤维通过被称为“显型”开关的机制激活而介导的。在这种外周损伤之前，邓纤维不同于c 类纤维，不表达P 物质。然而损伤后，这此纤维可以表达该神经肤（见表2 一2 ）。因此，这些资料显示邓纤维与非伤害性刺激的传递有关，井对躯体邓纤维参与至少触诱发痛的疼痛状态的一些形式提供了进一步的支持。另外，邓纤维阻断导致了轻触觉激起触诱发痛的产生。这种A 日纤维显型l ' J 门可能代表了另一种治疗方法的未来。然而区分参与伤害性与非伤害性感觉信息的邓纤维非常困难。
关于疼痛状态改变的另一个例子可能是急性损伤后的痛觉过敏，即以前的伤害性刺激被感觉到更加疼痛。在损伤部位感觉到伤害性刺激强度是外周伤害性感受器敏感化的结果。而这种敏感化是由于作用于外周伤害性感受器的损伤刺激产生的缓激肤、组胺、5 一Irr 、前列腺素等化学递质释放引起的结果。正如以前所讨论的酸性环境，与损伤后所产生的环境相似，可以降低珊l 受体激活所需的温度，这是产生痛觉过敏状态的另一个机制。
外周损伤部位的治疗性干预
既然我们已经讨论了外周水平的神经生理和神经解剖，那么就应该介绍下常用的治疗方法。这些治疗可在该部位产生非常明显的镇痛作用。我们以前曾提及在损伤部位和其周围区域都会产生疼痛。这就引出了我们针对外周的第一个预防性力法：回避。如果一个行为可以通过消除潜在的损伤或进一步的创伤来使我们的身体达到良好的状态，那么它就是可取的。尽管这个观点很直接，但我们在临床上经常会遇到这样· 些情况：我们的患者总是不断地把自己暴露于损伤因素之下。典型的例子是那些被放射学和临床证实的腰间盘突出症患者，总是为了工作而经常活动。这导致腰椎过度屈曲和负重，从而导致疼痛加重。我们的目的是告诫患者选择适合的周围环境，以防止组织进一步的损伤。越来越多的证据显示，多方面的训练，包括坚强的心理基础，对于控制患者的疼痛和对疼痛的反应是很有效的。
我们治疗性干预的下一个水平是物理保护。这些所以有效是因为它们可以减少或消除组织进一步的伤害或疼痛受体激活的可能性。物理性保护包括夹板、衣服和绷带。从利于愈合和功能恢复的角度，同样也从利于疼痛治疗的角度来看，任何皮肤损伤都必须进行恰当处理。必须采取非常谨慎的方法以减少受累肢体可能的萎缩或功能障碍。因此应该求助外科专家进行伤口处理，同样包括向理疗医师求助，尤其是假如考虑到需要放置夹板或者有必要进行理疗时。物理疗法在保持肢体的功能、运动范围和力量上也是有帮助的。如果一位患者患有腰椎小关节源性疼痛，每天进行两次腰椎牵引有助十增强腰椎前群肌肉的力量，这可以减少脊柱后部骨结构的负荷，从而有利于减轻与小关节对抗和负荷有关的疼痛。另外常规家庭锻炼也可以全面改善功能负荷。另一种简单的可选择方法是应用局部制剂，但这常被临床医生忽略。局部用药是一种在表皮水平很有效的十预方法，特别是在有相当的神经源性疼痛状态下〔）尽管有人可能争论自然界的疼痛必然是神经源性的，但是我们所指的疼痛实际上是上文中描述的正常疾病释放状态下神经元的异常处理、信号传递或重新构造所引起的疼痛。局部用药应尽可
能接近损伤部位，以便能很好地穿透并进人损伤组织和伤害性感受器分布的区域。
包括局麻药在内，局部制剂包括多种混合制剂。很明显，其机制与其通过皮肤吸收的能力并且引起外周痛觉传人神经纤维的传导阻滞有关。局麻药的神经传导阻滞能力有很确切的资料支持。旦进人表皮组织，它们就穿透神经束膜，接着进人神经纤维内。神经冲动以动作电位的形式扩散而传递感觉和运动信息，这需要离子流通过神经膜特殊的通道。如表2 一1 所示，动作电位的产生依赖于膜电位。膜充分去极化后，达到阀值，产生动作电位。Na ’通过电压依赖型离子通道内流而产生动作电位。局麻药可逆性地与这些通道结合，阻断Na ＋内流，因而抑制神经冲动的传导。Na 十通道是具有三维结构的完整的膜蛋白复合体，位于细胞膜脂质双层结构中。局麻药可以从通道蛋白的血浆侧或胞质侧接近Na ’通道，并目，与通道孔结合。局麻药与Na 十通道的结合是状态依赖性的，电就是说，当通道开放时，它们可以与之结合，允许Na 十内流，然后关闭（失活），或者处于静息状态。特别是在某种构象或立体异构模型中，当通道开放或关闭时受体有最高的亲和力，这可以解释状态依赖性结合，而民也解释为什么在静息状态有最弱的结合。任何局部药物均通过皮肤吸收：因此这些药物的药理学特性取决于药物的起效速度和全身清除。化合物的脂溶性决定了它们通过皮肤和穿透神经组织束膜的能力。决定一种药物的脂溶性包括化合物的电荷（离子化程度）、疏水性、Pka 、局部组织pH 值和它的分子结构以及大小。我们常用的混合制剂是按商业化标准制备的，但为了特殊患者的需要，也很有必要请药学专家专门配制。包括：例如两种或两种以上局麻药以乳膏的形式按不同的比例混合，或不同浓度的辣椒素乳剂。我们首选起效相对快的药物，例如利多卡因，和一个相对长效的制剂，例如布比卡因。正确的临床应用和不同制剂恰当的浓度搭配同样重要，即要对全身吸收可能产生的毒性作用有敏锐的观察。这些药物的毒性作用包括轻微的神智错乱、口周麻木、舌部感觉异常、耳鸣、眩晕和视物模糊等症状，更严重的可能包括心律失常、呼吸停止、循环衰竭。
图2 - 3 环截化酶上、n 途经。非选择性环氧化酶（COX ）抑制荆― 包括阿司匹林、祭普生和布洛芬― 可同时抑制cox 的基本型cox 一1 和诱导型cox 一2 ，从而影响神经组织及内脏系统的功能。塞来昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、美洛昔康对诱导型的COX 有较高的选择件，帕瑞昔布是一种静脉制剂，塞来昔布、罗非昔布及美洛昔康目前有口服制剂。所有h 述药物均不影响花生四烯酸第三大类代谢产物― 自三烯的产生。缩略语：CNs 代表中枢神经系统；ASA 代表乙酞水杨酸
导致胃肠溃疡和出血危险性的增加。已证实传统的非选择性NsAI 压可引起潜在的肾毒性。尽管较新的COx 一2 抑制剂有更高的选择性，但由于COx 一2 酶在肾组织内有基本表达，因此他们对潜在的肾毒性尤免疫作用。对于血小板，非选择性NSAIDS 抑制与血小板功能有关的终产物COX 一l 产生，结果是由于血小板抑制而导致医源性凝血性疾病。即便是有少量表达，通常认为COX 一2 不会在血小板内大量表达，因此CoX 一2 选择性药物不会产生血小板的功能抑制。另外必须谨慎使用非选择性NS 川IDs 以避免其潜在的危险。选择性COX 一2 抑制剂对环氧化酶11 的抑制作用比对CoX 一l 强约100 倍。止由于其特异性，它们有良好的镇痛效果而没有非选择性药物所致的全身性不良反应。当前，还没有商业性应用的局部COX 一2 选择性制剂，但它们正在研发之中。
这类局部用药也同样包括以非街体消炎止痛药( NSAll 坛）为基础的不同成分的化合物。这些药物对于如骨关节炎或灼伤造成的大量炎性成分所致疼痛有显著效果。有害的机械性、化学性、热和其他类型的组织损伤刺激通过激活细胞内磷脂酶凡（PLA 户导致花生四烯酸（AA ）的释放（表2 一3 ）。从的代谢产物前列腺素类（血栓烷、前列腺素和白三烯）均参与了炎症的发展。血栓烷和前列腺素是通过环氧化酶COX 一l 和COX 一2 的作用产生的，这是MSA 且、作用的分子靶位。白三烯，参与中性的白细胞趋化性、淋巴细胞的增殖和戮附，同样参与血管收缩和血管的通透性，并不被NSAIDs 所抑制。NSAIDS 可分为两大类型：非选择性和选择性药物。非选择性药物对于同时抑制环氧化酶的基本型（Cox 一1 ）和诱导型( CO 芜2 ）。结果它们不但通过参与炎症疼痛调节的COX - 2 机制产生镇痛作用，而且通过对COX 一l 的抑制产生我们所不希望的全身作用。COX 一l 与血小板凝集因子和胃肠道保护性前列腺素的产生有关。患者的这些保护性化合物和血小板凝集因子的缺失可
局部乳剂中常用的非选择性制剂包括阿斯匹林和布洛芬，但不仅限于此。另外这些制剂应该在最可能接近目标的区域内使用，且避免应用于开放的组织。它们对于表皮或浅层的肌肉炎症和疼痛持续状态有效。例如过劳造成的肪二头肌键炎。另外应避免全身吸收产生的不良作用。这种全身不良反应与我们以前提到的全身应用NSAIDs 产生的不良反应相似。长期应用N 密切氏引起的严重的胃肠道出血的相关危险性的发生率和病死率，已被文献所证实。另一种令人感兴趣的化合物辣椒素，己被临床证实在外周有镇痛活性。如以上所讨论，辣椒素通过妞l 受体工作。它通过皮肤吸收、清除外周末梢的P 物质。辣椒素也具有C 类传人纤维和表面神经纤维的选择性神经毒作用。辣椒素乳剂的镇痛效果是对伤害性传人纤维联合作用的结果。此局部乳剂有几种组织成分含量超过10 % ，它们可以应用到感染局部。然而应用这种制剂必须非常小心，除非所应用的区域已被麻醉或者由于外伤或疾病而发现某种程度上的感觉缺失，因为应用辣椒素可以导致持续数小时的非常严重的灼痛感，应该在原位持续应用30 分钟以使药物能充分吸收并达到靶受休。其镇痛可达2 周以上，这与其神经切断效应持续时间一致。为了获得更持久的效果，一些医生让治疗反应良好的患者反复应用。
另一种经常使用的局部制剂是街体类药物( CS ）。在各种制剂中，氢化可的松是最常应用的。尽管能够更广泛影响炎症介导的通路，但与NSAID 相似，CS 主要通过调节该通路发挥作用。他们不但影响环氧化酶通路，而且抑制脂氧化酶和过氧化物酶通路。并巨由此抑制其分别产生介导炎症／疼痛的终产物。脂氧化酶和环氧化酶通路的终产物包括12 一花生四烯酸和自三烯残、场和环（见表2 一3 ）。应小心应用这些药物以防l 仁过量，因为他们潜在的全身吸收和肾上腺抑制作用，另外，这此药物有组织分解作用导致皮肤完整性的破坏、肌病以及软骨和韧带损伤。
我们也使用外周非药物性治疗。对于症状难以控制的患者，可以选择性应用从完全非侵人性治疗到以侵人性治疗为主的方法。尽管我们常常忽视推拿这种非药物性治疗方法，但其对肌肉骨骼源性的特定的疼痛状态有良好调节使用。推拿可以使局部肌肉纤维变形、牵拉延长，并民由此通过Aa 纤维向脊髓传递紧张性刺激。如上所述，该类型纤维的刺激通过C 纤维和舫纤维参与疼痛传递的“闸门关闭”。另外，连续应用推拿治疗，可以改善患者肢体的伸展性及活动范围。另外即使曾经有过，推拿也很少能给患者带来糟糕的心情，而巨实际上很多人对这些人工疗法感觉很好。其他一些表皮刺激方法包括经皮电神经刺激（TENs ）和干涉治疗（IF ）。呱Ns 和IF 治疗通过电设备工作，从脉冲发生器到半粘性接触性凝胶垫，以提供可耐受的电压脉宽和电流。这些电极片贴于疼痛区域或其附近。在头部应用刺激电极时要格外小心，绝不能在头皮上放置电极片，因为这可能引起癫痛发作。TENS 的穿透力不如IF ，不会激起肌纤维的收缩。TENS 的主要作用机制与M 施双ck 和W 习1 首次提出的闸门控制学说有关。如上所述，该理论基于这样个概念，即粗的非伤害性纤维的激活可以抑制细的伤害性纤维信号向脊髓背角的传递，由此减弱了疼痛的感觉。而另一方面，IF 治疗直接引起肌纤维的收缩，甚至肌肉痉挛。患者描述他们感觉有只“电干”在拧、拽他们的组织。IF 的日的是使持续痉挛或疼痛状态下的肌群产生迅速的周期性收缩和舒张。尽管没有较好的神经生理机制来解释这种现象，但一些临床证据充分表明lF 是一种有效的辅助疗法，可以改善肌源性疼痛并改善其功能。另外，可以根据患者的舒适程度和预期效果进行电参数调节。我们已讨论了局麻药的作用机制和其局部制剂的应用：然而临床实践中，它们通常是以注射溶液的形式来进行外周组织浸润或神经阻滞。在这里，我们避开其表面应用和经皮吸收的需要，而将药物良接应用于其作用位点附近。和局部乳剂相似，注射用局麻药溶液可根据特殊目的进行调整二我们通常喜欢将一种起效快的和种作用时lbj 长的药物联合应用，这可使患者对注射本身有很好的耐受，可使他们得到相对立即地缓解，并且具有更持续的镇痛效果。我们经常应用1 ％利多卡因与相同体积的0 . 5 ％布比长因的混合液。我们也可以根据个体情况使用碳酸氢盐调节溶液酸碱度以改变局部组织pH 值，使其在离r 化和非离产化的中性化合物之间达到更合适的平衡状态。这改变了阻滞起效的速率，因此改变了疼痛缓解开始的速率。这种起效更J 决的原因是因为非离子化形式的药物有效性的增加转变成了活化状态化合物数量的增加．它可以很快地进人并且占领各自的Na ＋通道以将其阻断。这对于医生在施行下一步治疗之前需要尽可能快的得到有价值的诊断性信息很重要，另外，在混合液中加用肾上腺素可以延长局麻药的作用时间，这仅次于局部血管收缩药的作用。因此减慢了其从神经纤维消除和再分布的速度。应用肾上腺素有助于避免药物注入血管内。使用肾上腺素应小心，避免达到全身作用的剂量，以防止潜在的不良反应，包括焦虑、阵发性心动过速、高血压和甚至是心肌缺血和中风。另一组经常在外周组织注射的药物是CS ，作用机制与其局部制剂相同。大关节炎、肌膛炎和严重痛觉抑制系统而减轻疼痛。
和其他药物样，给患者应用这些药物时，需要适当警惕其不同的不良反应。此类药物最常见的不良反应包括n 十、尿醋留或尿等待、性欲改变和性无能。其他的不良反应可能提示更多的小良后果，包括心律失常。因此治疗之前仔细评估患者任何有意义的心脏病史很重要，尤其存在潜在的心律失常时。尽管认知损害和过度疲劳感或自天嗜睡也常有报道，但这对有失眠史的患者慢性睡眠缺乏大有好处。慢性疼痛患者经常与抑郁有共病现象或存在原发性抑郁病史。有这些情况的患者也可以从加用这些药物中受益。
老年患者可能对这些药物的镇静作用特别敏感。因此对这些人群开处方时应格外谨慎。尽管在这一组中阿米替林是研究比较多的药物，而且也许是比较有效的尸种，但遗憾的是它的不良反应也是最多的。去甲替林处丁中间水平，而脱甲丙咪嗦的不良反应通常是最易耐受的。这些药物也与同时全身应用的其他药物有明显的相勺，作用，因此定时查血以证实治疗效果是必要的。另外给予活性相近的药物，观察相加或协同的毒性作用也很重要。这些药物的剂量也需要仔细确定。通常我们开始时不需要立即使用靶剂量。对于大多数病例，靶剂量是睡前巧。叱。通常每5 一10 天左右增加10 - 25mg 的药物剂量。作为通常规律，根据患者的耐受或达到预期效果作为对药物靶剂量的限制。假若患者主诉过分的白天困倦或乏力，那么改善这个间题的一个方法是让患者晚上睡前早些服药，以使症状与患者正常睡眠周期相一致。
作为全身药物治疗的另，类药物是抗惊厥药。尽管该组药物有好几种是有效的，但我们将只讨论其中一种经常用的处方药，加巴喷丁。如同抗抑郁药一样，抗惊撅药对神经病理性疼痛有一定疗效。神经病理性和神经源性疼痛，例如糖尿病神经病变和带状疙疹，用该组药物治疗有特殊的反应，特别是加巴喷一。对加巴喷丁的镇痛机制有些争论。尽管它最初是做为神经递质羊氨基丁酸抑制剂的同分异构体而设计的，但它对GABA ＊和GABA 。受体无活性，并目．与其他抗惊厥药作用机制相比，加巴喷r 既不抑制以BA 的代谢也不抑制它的摄取。然而有人提出加巴喷丁可以通过解除对谷胺酞脱竣酶( GAD ）的抑制而起作用，这可导致GABA 合成或释放的增加，从而产生抗伤害性作用。最近有人观察到，加巴喷丁和高强度、电压依赖性钙通道的a2 一各亚单位相结合，这些钙通道参与炎症诱导后增强的疼痛状态的发展。因此该化合物产生抗痛觉过敏作用的一种可能的解释是它作用于这种C 扩＋通道亚单位的结果。与C 扩’通道拮抗剂发现相似，加巴喷」’在动物急性疼痛的模型中不改变伤害性阂值基线的变化。然血一些有关持续性伤害性动物模型的研究报道，这些化合物都可以减轻炎症和神经源性的痛觉过敏和触诱发痛。
正如抗抑郁药一样，加巴喷丁一定慢慢地滴定以达到预期的效果、最人或患者不能耐受的剂量。其不良反应包括认知损害，上要表现为注意力不集中或短期记忆障碍、深度镇静或者甚至无反应和上下肢水肿。另外老年人通常对镇静和认知效应非常敏感，因此需要更加警惕。一般应从最低或接近最低的剂量开始，以防止患者无法耐受药物的急性负荷所致的不良反应。年龄较大的患者应从比年轻人更低的剂量开始。一般来说剂量是从100 一300 岭／d 开始，每大增加100 一30011 嗯，并且增加至最大剂量的时间不少于5 一7 天。最大剂量3 以刃n 官d 为终末剂量（尽管一些医生报道有更高的剂量）或最大耐受剂量。
NS 川田，代表了另一类全身应用的镇痛药物。如以前所讨论，非选择性NSAIDs 将两类环氧化酶全部抑制。一般情况下，当有相同疗效时，我们会选择不良反应最少的药物。有人证实，CoX 一2 选择性抑制剂（见表2 一3 ）和传统NsAID ，药物疗效相同。鉴于近期COX 一2 选择性抑制剂的发现，由于其比传统NSADS 不良反应更少，我们在这里将只讨论COX 一2 选择性药物。
于是在临床上，我们有了更好的替代品。当前应用的日服COx 一2 选择性抑制药物包括塞来昔布、莫比克和罗非昔布。塞来昔布可以小剂量使用，每天loomg 口服或增加至2 的叱每日2 次，常见的不良反应包括胃肠道不适、外周肢体水肿和皮疹。另外虽然较少见但潜在更严重的危害是变态反应。这与塞来昔布存在磺胺基团有关。因此有磺胺类药物过敏史的患者应用时应特别谨慎和小心。莫比克口服给药7 . 5 娜岁d ，罗非昔布一般应用范围在12 . 5 - 25 岭妞。急性疼痛时也可以50 雌记，连续使用5 人。莫比克和罗非昔布不良反应与塞来昔布相似， 不再赘述。
胃肠外途径给药的COX 一2 选择性抑制剂帕瑞昔布（俘似耐h ）看起来和以前的日服药物有相同的疗效，而且在某些情况达到吗啡的效果。该药将于2001 年春天上市，日前正在进行有效性和安全性的研究试验。选择健康成年志愿者，4 倍剂量达50 雌每日2 次，连续使用9 天。
我们将讨论的另一个上题是这些COx 一2 选择性药物和阿司匹林同时应用的间题。在内科医生和其他临床治疗小组成员中，常见的错误观点是这二种药物不能联合）、认用，因为它们在理论上对抗血小板活性有过多的影响。正如我们以前所述，COx 一2 在人类血小板上是不存在的。因此这些药物很可能没有抗血小板作用，尽管该理论仍在进一步的研究中。停用阿司匹林而使用COX - 2 选择性抑制剂作为替代可能会给有冠状动脉或脑血管病史的患者带来· 些不良反应，带来不必要的危险。不管这些患者是否同时应用COX 一2 抑制剂，假如他们对抗血小板治疗有用药指征的话，他们都应该继续治疗。当然治疗应该个体化，而且药物治疗更不能例外。关于抗炎药，我们将简单介绍全身治疗中当体类激索的作用。我们已经解释过这些药物影响疼痛信号处理和作用于抗炎通路的机制。当个身给药时，它们在脊髓和中枢神经系统水平的活性和它们在外周作用相同。全身应用的典型的当体类药物，包括地塞米松和强的松。尽管很早就知道街体类药物有强大的抗炎作用，然而最近的临床T ．作强烈显示，当硬膜外给药时它们将来有一天可能会在慢性神经源性疼痛状态中起重要作用，例如PHN 。因此这些药物对其他此疼痛疾病的特殊作用将来会有些意想不到的收获。
阿片类药物已被研究了很长的时间，因此可以查到很多相关资料，包括作用机制、活性位点和受体生物学。阿片受体存在多种类型的观点最早是由马J 及其同事提出的。以后的研究应用在体和离体的药理学方法，使用生物碱获得和合成的化合物，支持＃、。、x 受体的存在。这些资料通过放射配体结合、离体生物测定、药理交叉耐受等研究获得。这些研究也提供了每种受体存在不同亚刑的证据，包括拌1 、内、。：、内和峋召。另外也有证据表明存在另外的阿片受体类型。最近分子克隆技术已鉴别出有三种基因族编码这些受体，同样“孤啡肤”阿片受体ORLI 也已被分离出来。该受体具有重要序列同源性，但不以高亲和力与原型阿片受体激动剂结合。所有这此受体属于me 回”助砰。受体的GT ，结合蛋白超家族。与阿片受体结合的激动剂可引起K 十内流通道的激活，N 型和L 型C 扩十通道的抑制和／或腺昔酸环化酶的抑制。通过这些过程可以抑制神经元的兴奋性。
我们已经分离出大量的内源性阿片肤，并目确定它们与一种或几种不同的阿片受体有高亲和力（见表2 一3 ）。脑啡肤、强啡肤和俘内啡肤是分别从二种前体蛋白前脑啡肤原、前强啡肚原、前阿黑皮原所获得。最近成功分离了大量的阿片肤。但其前体分子、内吗啡一I 和内吗啡一2 ，还没被分离出来。然而这些含四个氨基酸的小分子肤，将来会被证实是较大的前体肤或蛋白的裂解物。
虽然已经分离和证实了多种阿片受体和它们相应的内源性激动剂，但是我们在这里将主要介绍在临床应用的药物疗法中拼阿片受体的活性。拜阿片受体存在于整个中枢神经系统中，其最L 要的区域之一是中脑导水管周围灰质（PAG ) ，该部位围绕在中脑导水管周围，分布有丰富的产阿片受体。以G 是下行痛觉抑制系统的基本组成之· ，当阿片类化合物渗透进人中枢神经系统，它们就可以结合并民激活拌阿片受体。这些受体的激活通过PAG 的抑制解除产生RVM 活性的不断增加，这和直接作用于R 飞叼和脊髓产生镇痛一样。RVM 神经元投射到脊髓水平，并且抑制脊髓灰质背角水平的脊髓痛觉传递。这对于在参与伤害性传递下行性拧制的众多阿片受体介导的环路之一提供了基本的了解。在任何患者应用阿片药物之前，医生必须首先对该患者使用此特殊疗法的适应症进行评估。麻醉药品不是完全无害的，特别是短效药物，这与药物的滥用、成瘾、躯体依赖等因素有关。因此个人使用这些药物之前谨慎加心是很有必要的。如果，个内科医生感觉对此判断有困难，那最好请经过特殊训练的人如疼痛心理医师帮忙。由于在慢性非恶性疼痛中应用阿片类药物的效用和结果正在争论当中，因此对十个体受试者和他们的经历，我们最好使用治疗协议书。这样的目的不是避免使用这样的药物，而是尽可能地减少不适合和无效使用带来的危险，已获得最大疗效并且保护患者的安全。我们得到了阿片药物计量换算表（表2 一4 ) ，包括一些比较常用的药物与硫酸吗啡比较的相对效能和它们持续的时间的大致范围。
一旦决定使用阿片类药物治疗，我们就必须寻找规律以得到最佳效果和最小的不良反应。有很多阿片激动剂可供临床选择（见表24 ）。我们将以硫酸吗啡做为代表，而不是将每一种逐一罗列。有些药物可以经口服、静脉、肌注或其他胃肠外途径使用。胃肠外途径包括硬膜外或蛛网膜下腔的应用。对于那些不能应用传统途径，或者由丁全身不良反应而限制了药物使用的患者，通常选用这种“中枢性”方法。中枢使用的优点是直接将这些药物应用于它们的主要作用部位。结果是仅用口服或者静脉剂量的一部分就可以获得镇痛效果。一旦我们选择了合适的病例，我们第一个目标就是寻找该患者可接受的使用途径。既然有几种途径可供选择，那么我们通常会寻找种合适的途径，甚全可以在不能应用其他类型药物的患者中应用。
在临床应用中，我们需要经常解决的另一常见现象是阿片类镇痛药物血浆浓度变化的问题。这种现象在服用相对短效的药物中可见，因为由十药物镇痛平衰期末效果减弱而需要多次服药。不仅由于需要不断服药而给患者带来不便，而且这种强化行为将会带来依赖和滥用的危险。为了消除或减少这种危险性，我们的方法之· 就是应用长效制剂，这可以保持个更加稳定持久的血药浓度。另外这种用法可以消除或减少短效阿片类药物的应用，为了证实这个观点，让我们看一个例并。
位60 岁男性前列腺癌伴脊柱转移患者，因脊柱疼痛收住院，准备几天后回家。假设他没有药物过敏史，能够耐受口服给药，并且以前从未服用过任
何阿片制剂，但在家毕使用过大量的醋氨芬和非幽体类药物。我们开始给他应用长效吗啡制剂，口服15 。叮sh 。另外，允许他必要时可以每6 小时日服一次巧mg 速效硫酸吗啡。48 小时后我们注意到如果既服用长效制剂，又每天3 次服用短效吗啡制klJ ，他就会感到很舒适。我们于是将长效制剂增加到30 嗯沼h ，并且仍然允许他必要时加服短效阿片药物。
对特定病例个体化的治疗比剂型的选择更重要。下一步，我们最需要关注的也许是阿片类药物不良反应的危险性。
关于不良反应最常见的报道包括：便秘、疹痒、恶心和尿储留。更严重的不良反应包括意识模糊、镇静、反应消失和呼吸抑制，尽管这些不良反应可以很常见，但也因人而异，因此应该对不同个体区别对待。也许最难以治疗的不良反应是便秘。假若常规处理无效，出现该不良反应的患者甚全需要求助丁能提供帮助的胃肠病学专家。对症处理常可以成功处理其他一些常见作用。假若位患者持续遭受难以忍受的不良反应，如果适合的话应该尝试应用其他药物，甚至是硬膜外使用吗啡的可能性。不同的阿片受体可以引起不同的不良反应。拼阿片受体参与了呼吸抑制、肌肉僵直和躯体依赖，。受体在镇静中起一定作用，各受体可能引起癫痈，其他不良反应归属于阿片药物的抗胆碱作用。既然我们在使用阿片药物之后，对其基本理论进行了简短的回顾，我们将开始讨论我们所涉及的最后类刑的药物处激动剂二
。肾上腺能受体广泛分布于人体组织。。l 受体在调节全身血管阻力（队吸）中起主要作用。它们存在T －血管组织，可以参与血压和血流的凋节。处受体存在丁不同外周和中枢神经系统结构中。处脊髓受体位点可以参与疼痛信号处理。在初级传人痛觉纤维中也存在相应受体，并且它们的分布被认为与镇痛活性有关。
我们认为，激动剂和处受体结合导致G 蛋白调节第二信使系统的激活。然而针对于特定的。亚单位（Za 、2h 或者2 。）可以发生不同的生理结果，并且反应可以是抑制的或者兴奋的。例如，对丁a2 激动剂来说，处。肾上腺能受体叮以产生血液动力学效应，而％受体则产生镇痛效应。因此，神经元激活和失活都可以发生，；卜且依赖于该系统，口I 能或可能不产生镇痛。换句话说，在个抑制系统内，神经元的失活可导致个网络的激活，并且在个激活系统内，神经凡的失活可以产生网络的抑制。可乐定由于其镇痛作用而常规应用于疼痛治疗〔 J 尤其是由于在骨髓痛觉传递中的作用，它成为治疗神经病理性疼痛的有效辅助药物。可乐定可以通过几种不同途径使用：门服、透皮、硬膜外和蛛网膜下腔。由于该药影响血流动力学而产生定的危险性（体位性低血厌），因此应该非常认真地对剂量进行调整。口服剂量由0 . 1 雌每日2 次开始可增加到l 一Zm 留d 。透皮贴剂一般从0 . 1 岭吧开始，并且通常需要在第个24 一48 小时内密切调整以严密观察血流动力学紊乱和过度镇静。可预测的不良反应包括镇静、心动过缓和低血压。避免突然停药以防发生反跳性高血压。
右美托咪咙（珑翔ledeto 而dine ) ，作为临床静脉用药近期（1999 年11 月）才被FDA 批准。尽管它常用于镇静和控制血流动力学改变，但是考虑到它对处受体的选择性大约（l （联〕 x 处／a , ) ，因此看起来在镇痛方面有良好的应用前景。另外任何时候如果－种药物与其他药物相比效果相同，或者甚至是更有效，但不良反应较多，那么我们‘j ’可选择后者。换而言之，既然Dex 斑有如此高的处选择性，我们得到将不仅是镇痛能力和效果增加，而目，是较少的非a2 相关的不良反应。
小结
我们希望通过本章的回顾，可以使读者对常用的镇痛药物及其使用的基木技术和临床原理有一个大体的了解。因为我们不可能回顾所有常见的治疗方法，所以我们的日的是集中探讨一些最主要的实用性和合理性的方法。另外，我们希望提供给疼痛临床医生一些有效的药物治疗手段，同时让读者对有关的神经生理学、神经化学和神经解剖学有所了解。
随着药物治疗和临床研究的迅速发展，我们越来越发现自己知识的不足。尽管科学家和临床医生对疼痛的研究和治疗已有20 多年历史了，但在理论被普遍接受之前，我们仍会感觉还只处于高山之脚。但我们这个学科将会有非常美好的未来。而且我们会很欣慰地发现我们可以在知识的传授中至少可以起到一定的作用。而这些知识，在将来会成为临床医生和研究者的坚实的基础。
（孙涛译）
