第16 章 阿片类镇痛剂
阿片类药物仍然是现有的最有效的镇痛利，然l 可也是所有镇痛剂中最易引起误解的‘、IJ ．生界认识到的阿片类的药理大多签于动物模型的数据或离体组织的研究；。这样的研究不能模似对疼痛和镇痛认识上的深刻影响，极大地影响厂人类应用阿片治疗的结果。山于尤法认识到潜在的急性阿片毒性反应和长期应用这类药物时的杆！对安全性之间的重大差别，导致医疗卫件界对阿片类药物认识．七的混淆。对阿片药物的毒性、潜在的成瘾性、依赖性以及耐受性的不正确的假定和欠妥当的确信，导致这些非常有效的药物达不到最适度应用；，结果是广’泛的恐阿片症，其含义为合理应用例片类药物时对产生成瘾性的盲目而莫名的担心，
( ' J ’关阿片类药物的模糊认识部分源于这样· 组药物的术语。术语麻醉利、阿片制剑和阿片常常错误地换用。麻醉钊一词源十希腊语，意思是”’麻木的’" ：儿个世纪以来，麻醉剂这二木语常用来描述阿片衍生物类。今大．麻醉剂已成为一个合法的术语，包括范围有！‘一泛镇静的和潜在滥用倾向的药物，许多物质冠以“麻醉刘”．其实根本与鸦片无关，正如i , l 多临沫医生所知，麻醉利这个词有许多负面的涵义，因此临床医生与患者交谈时不应使用这个术语。从字义上讲，阿片类药物是类似于鹤片的物质。过去，阿片先用于描述内源性鸦片类物质，l 叮术语鸦片制剂用于描述从鸦片衍生来的药物．，今天，术语阿片类准确地描述两类复合物。因此，在临床上和科学L 阿片类己成为一个特指的术语，
历史背景
鸦片是从斟粟科植物婴粟的乳状分泌液中得来的。这种天然产物性质极不均一，成分复杂，含有2 ( ）余种生物碱。鸦片用于治疗人类的不适已有50 （刃多年的历史，鸦片这个词实际上来自希猎语，含义是‘’亨十”的一单词。欧洲医学早期即在啪i 床上使用鸦片，这种1 仁规范化的药物，由于其毒性后果而受到冷遇，决卜必哺时一般不用。在16 世纪，巧扭，！拟、重新倡导使用鸦片镇痛，同世纪的下半叶，鸦片为移个度疼痛。在所有的阶梯中，同时应用对症的辅助药物。
从来没有一个强制性规定的阶梯化方法，在开始授人性更人的治疗以前，也不必一定要先试用浸人件较低的阶梯：镇痛应该根据患者的疼痛选择合理的水平：令人忧虑的是，许多护理管理级长建议
将二阶梯用作，种阶梯化的方法，因此．将来的癌痛处苦原则nJ 能不包括这种有益的和有效的镇痛药应用的书面记述。
第四阶佛，包括疼痛的姑息性放疗和化疗、神经阻滞、史高度浸入性的治疗、认知一行为疗法，以及其他形式，这在发达国家是可行的：
神话和错误观念
对成瘾性、依从件、耐受性和毒性的不必要的扣心，常常妨碍这些重要药物的正常处方和使用。有资料证明在医生、护士和约利帅中存在对阿片类药物的不恰当认识。许多专业机构和管理部门止对阿片类药物的社会障碍进行反驳。然而，许多临床医生在他们的实践中仍然避免使用阿片类药物，以免损害他们的患者。与使用非街类抗炎镇痛药( NSAro 、）和对乙酞氨基酚不同，长期使用阿片类药物很少引起致命性器官毒性作用。阿片类药物经常处方不足、剂量不足、不规律用药，甚至突然停药、对阿片治疗而言，有关成瘾性可能是最常见的一种错误观念。成鹿性的定义是不可抑制地使用种物质，导致对个体生理、心理或社会造成很害，而且尽管有扣害仍继续使用。索药行为本身表明成瘾性。直到墩近，已知的阿片诱发的成瘾性大多是在药品滥用经历基础上，而不是幕于疼痛的患者。、对阿片诱发的成瘾性的实际发生率研究表明，医源性成瘾实际上l 仁常罕见。波士顿协作药品监督计划研究显示．在因多种适应症接受阿片类药物，并持续了2 年的共】砚882 例患者中，仅4 例发生医源性的阿片诱导的成瘾性，这些患者既往无滥用药物史。同样，国内· 项11 刀阳例烧伤患者的调查表明，在接受阿片类药物并持续了一段时间后，未见成瘾病例，而这些患者中无一例有滥用药物史。在慢性头痛患者群体中滥用也极罕见：2369 例中仅3 例滥用镇痛Kl1 。许多患者看起来可能有成瘾的待点．实际上可能是所谓的假成瘾。卜多年以前，这种现象定义为医源件药物索求行为综合征，是由不恰当镇痛而不是药物滥用导致的：美国成瘾医学协会在l 卯7 年4 月的公众政策声明中谈到有关假成德：
有严重的、未缓解疼痛的患者，可能变得非常强烈地将注愈力集中于找到缓解疼痛的力法。有时，这种患者可能看起来心神只专注于获得阿片类药物，但是本质上心神专注于找到疼痛缓解的方法，而不是使用阿片类药物．
许多临床医牛得出结论，在最初的疼痛上诉得到控制后，出现新的疼痛主诉的患者倾向于谧用或对阿片类药物成瘾：在一项对955 例晚期癌症患者的研究中．34 ％出现两种或更多类塑的疼痛．令人印象深刻的是8O ％的患者报告山两种或更多的病因导致的疼痛。有报告在A 】 」万患者群体中有相似的发现，在许多病例中，更严重的疼痛掩盖了较弱的疼痛，当严重疼痛得到有效治疗后．先前被掩盖的疼痛变得明显了，可能需要得到其他治疗。如果新的疼痛七诉得到有效治分，这种失常的行为应该渐渐得到控制C
与．成瘾性相反，依赖性定义为一种生理现象，其特征为突然停药，实际刊量减少或给子拮抗剂后的· 种戒断综合征。依赖件常与成慈性相混淆，甚至一些医生认为这沙术语同义。，当患者规律地服用阿片类药物许多天以后可以断定发生依倾性。连续应用jod 或更多天数阿片类药物后几乎想个人都会出现依赖性。服用类固醉、乒受休阻断剂和许多其他常见处方药物的患者，也会不可避免地出现依赖性二不再需用这些药物后，在5 一［0d 内逐渐减量，常可避免阿片依赖性个体停药反应的症状和体征，当有阿片类药物适应症时，依赖性不应成为其应用的障碍，.
耐受性是指重复剂以给药或同一类药物重复给药后，药物效应降低。阿片类药物的镇病耐受性被广泛认为严重限制了这些约物的有效应用。临床实践并不支持这种意见。尽悴功物研究证实了阿片耐受性，但对于人类似乎并不存在临床上的类似问题。这种现象在人应用初始剂量时似乎的确出现，但长期应用就渐渐消失了。现认为这种效应是由第二信使效应引起的，而且不随阿片受体状态而变化．, 典型的阿片耐受件出现在治疗的最初2 周，对这些病例常常需要增加阿片剂量以达到有效剂杖。有效刘量的追加可消除耐受性的影响。对婉症患者群体，除非疾病进展，需求的剂址常常数周甚至数月稳定不变。对许多晚期庙症患者，随肿瘤缩小，焦虑减轻，疾病或治疗继发的致痛器官或组织神经末梢的破坏，或其他合井症，钊址需求随之减少。当稳定的阿片剂量变得无效时，可能为病情进展或出现新的病变、或者先前疼痛缓解后的躯体活动增加或过度、或者由J ‘· 药物的相互作用、冲卜依从性及其他非药理的因素所致，这种现象被称作假耐受性。对阿片类药物典型的便秘效应常不会发生耐受性。结肠内活化了的阿片拌受体抑制肠蠕动。需要肠蠕动刺激剂，如侨泻叶、比沙叮咤（bisac 记y ! ) ，促进结肠排空。单用粪便软化剂常无效。当开始阿片治疗时，叮顶防性的应用刺激性的轻泻药，以防出现严霞的便秘和可能炎便嵌寒的危险。L - 1 服纳洛酮已用l 治斤阿片诱发的便秘。尽管看起米口服纳洛酬可通过抑制肠内阿片受体的效应而维持肠蟠动，但有出现全身性阿片停药反应可能性之虞。支持常规将纳洛酮用丁预防阿片诱发的便秘的资料不充分。阿片类药物对大多数伤害感受性的和神经性的疼痛有效，但是并1 卜所有疼痛对阿片类药物敏感。有关疼痛的所有此类报道，应该先查清楚疼痛的基本的原因，而且在把阿片当成惟一需要之前，宜把阿片当成n ' ［选用的治疗手段之一。例如神经痛适用三环类抗抑郁药、抗惊厥药，并且可能适合神经阻滞；伴有终弱的感染性囊肿适合切开引流及抗感染；对胃肠痉挛抗胆碱药物可能更有效。
作用机制
人体器官中所含生物碱类特异受体，仅能’j 从植物中提取的牛物碱相结合是不符合逻辑的。在分离出内抓性生物碱类物质之前，曾假定存在内源性阿片物质，以解释阿片受休的存在。现已分离并确认了人的找种内源性阿片肤，这些肤能够在中枢神经系统（CNS ）、肾．卜腺筋质、神经从、胃的分泌腺和肠中找到。这些肤似乎有多种作用，包括疼痛的调卜、神经体液的传输及神经递质效应。
阿片受体在CNS 、胃肠道中发现，较少姑存在于外周组织中。阿片药物卞要通过结合并活化（激活）位于阴S 的阿片受体，显小其镇痛效应。外源性阿片类药物和阿片受体的川互作用，与内源性阿片肤（强啡肤、内啡肤、脑啡肚）与其对应受体结合时的相互作用相似、
二种普遍公认的阿片受体是”、8 和‘。。和：最初分类为阿片受体，因为阿片类物质能够与之结合。后来的研究表明，a 受体和：受体本质．七都不是阿片受体，因为这两种受体类型都不具备阿片类特异性。
阿片受体由细胞膜中发现的搪蛋白组成，与调节钾离子和钙离r 通道的G 蛋白相藕联。当阿片激动剂占据rl 尤或台受体时，它们打开”r 一个钾离子通道，使钾离子外流增加：‘受体的活化则抑制钙通过钙离子通道进入胞内，继发的超极化可抑制神经元的活性。阿片受体的活化既减少了山初级外周传入神经向高级神经的信．息传递，又减轻了疼痛刺激信号加工的过程。
阿片受体的活化可产生镇痛效应，也可以引起一系列不良反应，所有这二种阿片受体类型的已知亚创见表16 一。到日前，j ‘受体的两种亚明已清楚地表明是产．中2 。”：活化产生脊髓水平以上中枢部分的镇痛，内受体活化被认为与阿月’用药的一些后遗不良反应有关。‘受休和占受体活化似乎产生脊髓水平的止痛效应，认为心受体调节某些较高级中枢部位的镇痛效应。占受休的活化可能提高仁受体镇痛。己受体和‘受体亚型的临床意义尚不完全明了：
锁一切受体学说描述了受体和阿片类物质问的相互作用· 阿片类物质既可发挥全部或部分激功剂的功能，还可发挥混合性激动一拮抗剂的功能。部分激动剂通过只占据· 部分阿片受休发挥作用，因此产尸l 毛比全部激动钊程度低的镇痛拈抗剂通过占据阿片受体，阻断阿片激动＃l ］的作川。临床有效的拮抗剂与受体快速结合，井目．与受体的亲和力高于激动剂。同样，任何高亲和力的激动剂，司价换已与受体结合的亲和力较低的药物。如果第二种药（有较高亲和力的药），比以前用的药物产生较低的活性，可能会发生停药反应，，拈抗剂能够通过直接与受体结合，产生竞争性拮抗。或通过与阿片受体附近结合产生非竞争性拈抗二至于混合性激动一拮抗阿片类药物，、受体产生激功，“受体拈抗。
外周阿片受体的作用已经描述过．现在认为在外周组织中尸受体和‘受体发挥杭炎作用，并目．抗痛觉过敏。阿片类药物用于外周组织（局部或关节内注射）治疗软组织和关节疼痛，有一定的疗效。现在阿片类物用丁外周组织大多仍是试验性的应用；然而，这也许证明它将是伴局限性疼痛病灶疾病的一个有效的给药途径。
例贫封顶效应限制厂K 激动剂和部分激动利的实用性。当剂量超过某一顶定水平，招致附加的不良反应，而没有附加的功效时，就产生了真正的剂褚刘顶效应。混合性激动一拮抗阿片类药物（布托啡诺、地佐辛、纳布啡、喷他左辛）和部分激动剂（J ’丙诺啡）都表现出真正的剂量封顶效应。因此，这些药物不应该超过印A 批准的标定剂从。另外，这些镇痛剂可从拌受体部位置换出纯卜受体激动剂，并且产生停药反应。功能性的刘量封顶只发生在一种拜受体激动剂：可待因。这种效应归因一无法俊受的不良反应，如在较高剂量时肯定发生的恶心和便秘。它经常发生十口服可待因每4 小时给药剂量超过65 一oo 嘿时，P , ’待因剂量高于此时产生的不良反应人大增加，比可能出现的镇痛效应大得多。，对1 ' 其他”阿片受体激动剂，在患者中的有效剂量范围变化很大．除非试图用非常大的剂量，出现无法接受、持续较长时间的不良反应．并不常见。多数患者在常用剂影范围内无功能性封顶效应，翅出常用剂量范围时则可出现功能性封顶效应。阿片剂量应该向上滴定，直至出现镇痛或无法接受的不良反应。
药代动力学
药代动力，7 ：因书能够影响任何已知给药途径的效力。要考虑药代动力学的4 个时相：吸收、分布、代谢和消除。药学公式化的控释剂型增加了一项需要，g ．虑的因素。
吸收
阿片类药物经日服或直肠给药可经胃肠道快速吸收，l ' . I 服给药方便、简单，而月．比挂他给药途径花费少。阿片类药物门服遭受首关代谢．因为日服给药药物在到达全身循环之前需通过肝服。因此，与非肠道的途径相比，门服阿片类药物需要较大的刘量：大多数即释门服阿片类药物维持起始镇痛大约20 一40 而n ，给药后45 一60 而r 、出现峰值镇痛效应．据报道，日服吗啡需要30 一4501 。到达蜂值血浆浓度，而经考酮日服给药后直到的、卯而。才‘出现峰值水平。延迟的峰浓度使门服阿片类药物看起来用于控制突发性疼痛不太理想，试验表明并非如此。日服阿片类药物用于控制突发性疼痛常常有效。现在吗啡和处考酮已实现控释化，无需每4 小时给药一次也能保证疼痛缓解延长。在不久的将来，二氢吗啡酮也会实现控释化。对于长期的疼痛控制，美沙酮和左吗喃是另外的选择，山于其固有的摊三衰期长。
当进人口胶途径不可行时，许多阿片类药物可经直肠给药，适当的直肠给药避免了肝脏的首过效应。有一：．条静脉负责直肠的血液回流：直肠上静脉、直肠中静脉和直肠下静脉：直肠上静脉负责直肠胶上邵（大约巧～20Cm ）的血液间流，回收的血液进入肝门静脉即刻进行生物转化。直肠中静脉和直肠卜静脉回收的血液进人下腔静脉，避开了首过代谢。阿片约物进入较低的直肠腔，可使药物原型不经过首过代谢，红接进入全身循环。
, ．氛吗啡酮、吗啡和经考酮现已制成栓剂商品：: 吗啡控释片也可经直肠途径使用，用与门服问样的剂量可以产牛良好的效果。没有资料支持径考酬控释片产牛相同镇痛的剂量。
亲脂性的阿片类药物如芬太尼，比亲水性的阿片类药物如吗啡，可以史快的速率迅速地透过生物表面，包括皮肤和日腔翁膜。对于不能经n 腔或直肠用阿片类药物的患者，透皮芬太尼贴片提供r 个简单方便用药的药物赋形剂。芬太尼从透皮贴片的凝胶母体中释放出来进入皮下脂肪层．，脂防层的作用像是体内的药物储藏库，药物从储藏库中缓慢地经过48 、72h 释放入血。应用贴片后芬太尼的血清水平缓慢1 . ' ．升，达相对稳血清水平的平均时间是15 一ZOh 。移除贴片后，药物从皮下的脂肪库中继续进人血消中，血清芬太尼水平将缓慢下降，阿片的作用可维持到移除贴夕｝‘后12 一24h 。因此，对需要快速改变阿片需求的患者，透皮芬太尼不是最满意的选择。
近儿年，芬太尼制成带柄的喉搪锭形式，用3 ' ．术前和疼痛处理操作前。近来另一种带柄的喉糖锭已批准用」’癌痛患者突发性疼痛的处理。经日腔薪膜剂封的大约乃％经日腔顿猫膜农面吸收，不吸收的药物经喉下咽到胃肠道吸收《、另外25 % （剩下的75 ％的汽分之一）代谢后发挥全身作用。经n 腔薪骥吸收的芬太尼的全身生物利用度大约占给药剂量的50 ％一般5 、10n 如内出现镇痛，20 、40 而n 出现峰效应，其他的阿片类药物，包括吗啡和美沙酮，常用浓缩的水溶液经过舌F 或颊部给药。对于大多数病例，当经门腔猫膜给药时，常需要较大刘量的吗啡或其他亲水性复合物。表16 一2 列出了阿片类药物舌下给药的生物利用度资料。
静脉注射（i 、）阿片类药物的生物利用度肯定是！的％。皮下注射（sc ）阿片可产生与i 、注射相似的药物浓度‘．肌内注射（im ）也提供相似的药代动力J 学，肌注和皮下给予阿片类药物囚需吸收而延迟到达血浆峰值浓度的时间；然而，这两种途径在相似的时间可达到相似的水平。如前面讨沦过的透皮释放，更多的像芬太尼一样的亲脂性复合物在注射后迅速起效。从肌注途径的阿片类药物的吸收呈现出速率一限制梯度性，其中亲脂性是一个上要的囚累。一般不推荐肌内注射，因为疼痛、可能发生组织损害，而硅吸收不稳定。
分布
阿片分布是血浆蛋自结合和亲脂性的作用。吗啡30 ％一35 唱，与血浆蛋自结合，而日似乎不易受到药物置换的影响。此外，吗啡不会在组织中停留很长时间一与此相反，芬太尼亲脂性非常强，与蛋白有高度亲和力（80 ％一85 务）、在酸中毒患者，芬太尼游离部分增加。芬．人尼可分布在全身的脂肪组织，然后缓慢地向全身循环再分布。
代谢（生物转化）和消除（排泄）
阿片类药物的原形不能通过肾脏快速排泄，代谢成更溶才’水的代谢产物。肝脏通过许多步骤代谢阿片类药物，包括脱赶基、伯钻醛酸化、还原和氧化。一小部分阿片类药物也可以在机休的其他部位代谢，例如中枢神经系统、‘肾脏、肺脏和胎盘这些组织也可代谢阿片类药物。阿片类药物的代谢能够影响正当的治疗方案的选择。一些代谢产生已表明可引起复杂的中枢毒性，并址能够从阿片受体部位置换出更有矫性的原形复合物。代谢产物的积聚使患者有中毒的危险，包括有肾功能损害的患者（包括大多数老年患者）和那些需要长期接受大剂量阿片治疗
的患者：
呱片吮的毒性反应有其特点。呱替咙代谢产物去甲呱替呢的积聚可引起‘卜枢毒性，在老年人或肾功能较差的患者尤其成问题。使用派替吮应该限于合适的患者群体，急性疼痛时应用l ? 2d ，避免用于处理慢性疼痛．,
吗啡一3 一葡搪醛酸（M 一3 一G ）和吗啡一6 一葡糖醛酸( M - 6 一（; ）是两种主要的吗啡代谢，" “物。大约50 ％的吗啡以M 一3 一G 经过肾脏排泄，另外5 ％是以M 一序C 排泄。两种葡糖醛酸是水溶性的，依赖肾脏清除。M 一3 一G 似乎杭伤害感受，与痛觉过敏、肌阵孪和其他的神经毒性有关。M 一6 一G 的镇痛特点，似乎比吗啡的效力更显著。这些代谢产物的积聚使患者易I －中
毒，且镇痛作用减弱。
去甲吗啡，为去甲基的吗啡代谢产物，在吗啡长期大刹量使用引起的毒性反应中，可能起较小作用，据报告，去甲码啡的积聚表明M · 6 - C 和M · 3 一C 也升高．因此，去甲吗啡积聚物的毒性仍然下明。其他阿片类药物的代谢产物对J ：肾损害患者也是有疑问的．机制也不明。有建议应瞥惕使用几氢吗啡酮，因为它的代附结果与吗啡一样，包括3 。和6 一葡萄糖醛酸醋化物。芬太尼也一样，它也有去甲基的代谢产物。临床L 二俄吗啡酮的不良反应发生率似乎不如吗啡严重和常见。郑考阴只有一种活性的镇痛代谢产物，即经氢吗啡酮，因此经考酮可安全地用于老年患者和有肾损害的患者二
不良反应
阿片的使用与许多潜在疑难的不良反应相关，主要是镇静、便秘和恶心。这些反应中许多足由CNS （表16 一l ）的阿片受体激活介导的。此外，通过位丁CNS 以外的阿片受体和非阿片相关机制控制的不良反应，也可以是与其他药物相互作用而导致的不良反应，如镇静一催眠（表l 压3 ）。
