治疗开始时阶厂镇静，阿片类药物有损害，lj 断力和精神运动功能的可能性。和镇静一样，精神混沌发生于剂量增加时‘，当接受阿片类药物并继续规律地使用l 周后，大多数患．昔这些反应显著减少．、在芬兰的一项交通肇事的回顾中，24 名司机由于慢性疼痛规律地接受阿片类药物治疗，其事故发生数与· 般人群的事故发生数无显著差异。如果患者没有任何可观察到的阿片诱牙的损害，而且阿月’剂里已持续了至少1 周，看起来这些患者应该能够安全地驾驶或执行其他职责。然而当剂量增加时，必须小心。这些患者应禁lL 驾驶或其他可能危险的活动大约1 周，育到因增加剂量份致的损害消除。阿片类药物引起的胃肠反应是降低肠端动，导致便秘一个身用药和鞘内给药都能发生胃排空延迟。小肠和大肠的推迸收缩都减弱：接受阿片类药物的所有患者都会预期发牛便秘，并且）‘花该预防，、治疗应是积极的．包括增加液体摄人和轻刺激性泻药，如标准化的番泻叶浓缩物或双醋味咤。其他的轻否药限制性地用丁麻痹的肠道，如盐性泻药和粪便软化剂。容积性泻药可能造成粪便嵌塞而有害。恶心和不吐可以发牛在阿片治疗中，尤坟是治疗最初几天，开始阿片治疗后最初儿大。多数患者要求同时应用止吐治疗。· 些患者甚全说他们宁可忍受疼痛，而尤法忍受持续的恶心呕吐。这神不良反应的有效治疗能够增加患者的依从性，促进疼痛缓解。阿片诱导的恶心的仁要机制是，阿片类约物作用．Tl 延髓的化学感受器触发带一、因此，大多数患者对中枢性比时．药反应良好，如普科氯呱嗓。运动nJ －能通过前庭机制加重阿片诱导的某些患者的恶心和呕吐。在这些病例中，运动性的止吐药如新止吐嗓、美克洛l 秦，能够促进中枢lf －吐。如果胃肠运动性降低导致的恶心呕叶，胃动，加上叶药，如灭吐灵，可以l ' ！服或皮下途径给药，有助于控制症状。阿片类药物通过增加括约肌的能力引起尿储留，由于通尿肌松弛导致膀耽容积增大、不是K 受体激动剂l ( l - i 是，，和占受体激动剂，抑制厂排尿反射。有意思的足，较之其他途径给药，这种反应更常发生丁椎管内给子阿片类药物时，
疾痒常发厂面部．更常见于神经轴突处给药时。硬膜外给约全少10 ％患者发生庙痒，接受鞘内用阿片类药物的大约劝％患者抱怨痰痒。
一般说来，阿片类药物的心血管反应很少见。的确，大多数胸痛患者可受益于阿片控制疼痛。然而，阿片类药物中（特殊的是吗啡）能够引起血管扩张和组胺释放，表明对于低血容址或．合功能贮备受限的患者，这将成为问题，,
当患者首次接触大剂量阿片时，可能出现呼吸抑制、、这种反应看宋是脑于内发现的）a 受体介牙的。对士接受长期阿片治疗的患者，这些肺的反应通常不会成为临床问题。，阿片类药物应该谨慎使用，对于有严重肺功能不全的患者滴定至产：生效应。这种药物能够减轻咳嗽反射，有可能引起组胺释放，异致支气管收缩，并可能发生支气骨痉李。此外，阿片类药物可能促进肺分泌物T －燥。

目前可利用的阿片类药物

吗啡仍然是阿片对照的标准，许多同等镇痛的剂量表以胃肠外每4 小时给吗啡10 叱作对照标准。同等镇痛剂丝列J 一表16 礴。没有一种同等镇痛表能够适用· J ；所有患者，因为患者间对阿片类药物的反应变异性很大。这些表能够提供同等效应刹量的近似值，但是当改用其他阿片药物时，应该再进行滴定至患者出现镇痛效应。
目前临床常用二种阿片类药物类刑，包括尸受体激动剂、混合激动拮抗剂（‘受体激动剂和中性的或拌受体拈抗剂），以及部分产受体激动剂。正如提到的，‘激动剂和部分拜激动剂显示的剂姑封顶效应，限制了它们的临床实用。表l 吞5 列出r 卜市的

”受体激动荆：
尸受体激动剂根据个体药代动力学参数可分为二类：短效、长效相超短效。吗啡和其他半衰期短的阿片类药物需要频繁给药维持镇痛。即释门服吗啡提供大约4h 疼痛缓解．需要相应地给药。日服阿片类药物的控释剂芝如美施康定u 服吗啡缓释制剂( O ～甲h 一sR ）、K 妇ian 、奥施康定〕 。药理学上长效的目服阿片类药物（美沙酮、左吗喃），和透皮芬太尼提供了频繁给子即刻阿片类药物以外的另一种途径二二氢吗啡酮的控释门服剂型在不久的将来即将上市。

荞。受体激动刹芬太尼系列足高亲脂性的，比其他卜受休激动剂显示厂一定优越性。亲脂性使共可快速起反应，宜于术前应用。这些物质的高亲脂性使其容易透皮、透粘膜及皮下给约。当这些药物通过皮肤或皮下给药时，‘它们可以＊' ’存在皮下脂肪层中：这种贮存功能可以使药物从脂肪中缓慢地释放出来。干仃反，当这些高脂溶性药物经钻膜或舌下给药时，由于颊部和舌下缺乏脂肪，因此rlT 以快速吸收，通过粘膜或舌下途径快速吸收，有益一j 二这些药物用r 控制突发性疼痛。

给药途径

拜受体激动剂能够通过许多途径给药，包括日服、胃肠外、直肠、舌下、透皮和经翁膜，混合性激动一拈抗剂也可以胃肠外刊塑给药，喷他佐辛药片．叮以日服，布托啡诺可经鼻喷雾。对于定时阿片治疗的人多数患者更喜欢日服药物．11 服途径有效、易行、相对花费少，不会给患者或家庭以病变加重之类的印象：不完全的生物利用度不必担心，因为这种限制很容易通过增加剂量克服、对于可以日服药物的患者，与日服途径相比，胃肠外给药的惟一优点是更快地将药物释放至约物作用部位．，门服用药与肌肉或皮卜注射，起作用和到达峰值水平的时间差异常被忽略n 考虑到效力和给药途径时，患者和临床医件常常坚待错误的信念。当探讨胃肠外给药和日服给药时，尤其如此。峥脉内用药提供快速起效，但它井不增加效力。同H 寸，Ll 乃及给约在心理L 的优势不应小着。在慢性和终末期疼痛患音，对不能控制的疼痛的恐俱‘lf 以成为抑郁的一个上要原因。
芬太尼经勒膜途径已经成为快速消除突发性疼痛的一个有益的办法。这种途径使亲脂性的阿片类药物容易快速到达血清药物浓度，对术前和操作前镇静、镇痛郝很有效。经rJ 腔粘膜芬太尼可以快速发挥作用，1 闷为日内没有勒膜下脂肪层。快速起效的经私膜芬太尼，用一J 几无论何种病因定时接受阿片i 台疗患者的突发给药，对患者将是“益的。现有两种制成有栖的搪锭形式的经日腔透钻膜的吸收芬太尼制剂己上市。它们不像棒棒糖，也从不应该称作棒棒糖，以减少儿童将这种有潜在毒性的赋形剂当成糖果的危险。两种剂型外观和药量都不同．不应交又使用、原来的形式（芬太尼含片）适用一J “预防和处理与医疗和手术操作有关的疼痛，较新的形式( : Actl ）适用j 几肿瘤患者群体的突发性疼痛（．见表16 - 5 ) ,
舌卜阿片给药多年来厂‘泛用于姑息治疗。优点包括给药相对容易、价格低（用门服溶剂）、避免肝脏的首过效应、快速起作用（人约5 一巧rnin ) : ，缺点包括相对较低的生物利用度，可能味道不易接受，而且给药后需要至少15 而n 不能吃食物或喝水。对于这种途径给药，水溶性溶液是最适合的剂型。剂址容积不能超过ld 液体，以减少药物滴到喉部而丢失。如果需安的人虽约物不能快速溶解于I 间水中，建议5 一］0 而n 后使用第～二个剂量。毫尤疑间，舌下吸收有利f 亲脂什复合物‘，舌下给药的，项研究结果列在左16 一2 巾：阿片类药物味略苦，然而许多患者觉得过甜的剂型更不可日。通常淡柑桔味或无味是最令人满．意的。应该考虑到口腔钻膜的任何有关病变，包括n 炎、角化增加、流出的唾液减少、或唾液pH 改变．门腔疾病、创伤、放射或化疗方案等：患者不能或不愿耐受日服给药时，常llJ ’用直肠给予阿片类药物，特别适用J 几短期给药或临终关怀、二氢吗啡酮、吗啡和经氛吗啡酮的直肠栓剂已上市。控释口服吗啡片能Il ’效地通过直肠途径给药（表16 - 6 ）。将控释吗啡片直肠给药，' , . j _ t 市的吗啡栓荆相比，较少患者发生翁膜发炎。在一项报告中，直肠给子控释门服叫啡未．见局部不良反应。对丁某些患者，直肠给一门服液休或许是一种选择；然而，受直肠可以接受的液体容积限制，以及液体从直肠流出限制了这种选择－

芬太尼仍是惟一经皮肤给药的阿片类药物。透皮芬太尼贴片只适用于能够耐受阿片类药物呼吸抑制的慢性疼痛的处理。在人多数病例，这种翰片提供72h 以上的CNS 阿片水平的临床效应，但是某些患者用这种贴片仅镇痛48h 。贴片仍然比口服剂型价格高，但相又」于其他胃肠外阿片类药物是一种方

便的划算的选抒。讨于不能或不愿日服或育肠用阿片类药物的患者，透皮芬太尼贴片是二种有用的选择：对于没有主诉行为的患者，如不能记得服用阿片的患者，这种贴片看来也有帮助。
皮下释放提供了· 个相对弃易和花费不高的胃肠外释放阿片类药物的方法，从而在美国得到普遍接受。皮下释放的药代动力学与肌内注射给药相似，而没有肌内注射时疼痛的明显缺点J 皮卜释放常川于临终关怀，是静脉用药的· 项好的替代途径。静昧内给予阿J 宁类药物特别益寸手术和创伤事件：，静脉患者一自控镇痛（睁脉注射代｛A ）模式普遍用f 许多急性处置，特别是一卡后镇痛，但当胃肠功能受阴时静脉注射阿片类药物虽有帮助，例如术后的肠钡阻，l 行同时也叮消极地加剧疼痛和生命来期患者的不适、从TtA 的1 ．要优．点在一，这种f } L 制增强了患者控制疼痛的感觉。对于能够耐受日服药物的患者，I 丫认从约理上与规律日服阿片类药物相比井无优势。
神经轴给予阿）｝可适用于二小部分患者。这个途径避免了阿片类药物个身释放的毒性。硬膜外和鞘内途径都有其优缺点。硬膜外给药可将阿片哭于任何期望的皮区水平，而Jt 不需穿刺硬膜。然而，硬膜外给药比鞘内给药需要的刑星大，同时，硬膜外给药．11 能发件：全身的反应，增加了发生不良反应的危险：鞘内给药需要穿刺硬膜，将药物置于靠近脊伪受体的位置．鞘内给药可增加脑膜炎的可能性，和穿刺后头痛的危险。与两种脊髓镇痛形式都有关的问题是都刹从一相关性的，包括俊痒、尿锗留和延迟性呼吸抑制的可能性。

用量

纯，。受体激动剂药效学上没有差异，但药代动力学性质不同。除可待冈例外，当＃lJ 址适当时阿片类药物通常提供相同水平镇痛：某些患者比其他人对某些阿片类药物反应较好，原因仍不明。如果一个患者对鼓初选抒的药物没有产生预期的反应，临床试验剩下的惟一方法是制定一个更可取的办法。在一个很宽的治疗范围，阿片类药物保持了成比例的直线剂量反应曲线。这样，当疼痛不再进展时，小剂量的阿片类药物可能是适当的。当疼痛进展或恶化时，通常必需较高剂量阿片类药物。因为耐受性

不会成为一个临床问题，当适合用药时应该开始应用吗啡和其他有效的阿片类药物。
只要疼痛刺激和对阿片类药物的反应存在，这些药齐」就应该在规律或定时基础上使用。急性疼痛治疗不充分会旨致慢性疼痛综合征，持续的阿片类药物常常打断疼痛的循环，减少或消除使疼痛控制复杂化的主要介导过程。因此，叮能需要比治疗复发性疼痛更少的药物阻止疼痛的复发。对大多数急性和慢性恶性疼痛患者以及许多慢件非恶J 叶疼痛患者，吗啡和其他纯阿片受体激动剂能够提供镇痛．

对纯卜受体激动剂没有封顶最大剂蟹，所有患者需要个体化滴定确定他们的阿片用药。在慢性恶性疼痛患者，治疗同等程度的疼痛所需吗啡剂量可以相差50 一100 倍，而治疗急性疼痛患者的吗啡剂量可相差10 一20 倍、、
除了规律性的阿片剂量外，经常需追加剂量处理突发性疼痛。突发性疼痛定义为在一般或较低疼痛强度堪础上的、短暂的疼痛增强至比一般强度人。突发性疼痛的剂趁应该根据规律性（定时）剂散，当突发性疼痛发生时，可用阿片类药物即释剂型充足的解救剂址以解除不适。对于突发性疼痛，根据一般的解救剂最是每4 小时规律剂最的一半（每12 小时规律控释剂量的1 / 6 ) ，当需要时每2 小时给药l 次〔 ，当慢性疼痛患者表现突发性疼痛时．需要2 一3 倍以上的解救剂橄，连用2 、3d ，应该考虑增加规律· 隆（定时）# lI 髦。
突发性疼痛的另一变异是伴发痛：：伴发痛肯定发生于患者步行、疲劳或接受氏疗操作时。在这些病例，在伴发痛之前，以适当的即释剂型给予附加剂量，可以在大约预期疼痛增加之前，提供半个小时有效的镇痛水平。
对阿片类药物的恐惧使许多临床氏生使用过分保守的剂量调整，常常导致治疗失败：阿片剂量应根据反应滴定。当剂蛋逐步上升时，重要的是以当前剂鱿的百分数增加阿片剂垠，而不是根据预先设置的毫克数．，增加33 ％一50 ％可以立刻达到血清稳态浓度（5 个平衰朗，对1 ' ．吗啡大约是10h ）。从30 哪梅4 小时增加至45 畔，每4 小时增加一次比较合适：如果不充足的剂量是侮12 小时孰X ）吨，应该每住小时增加至450 嗯。当患者知道阿片剂量正增加，也会导致不允分镇痛，焦虑常常增加，这种焦虑能够增强疼痛的感觉．反过来增加将来的阿片需求剂量。在处理上轻度偏向于较多阿片，常比倾向于较少阿片要好。
对于适度镇痛的患者，在简单地增加阿片剂星之前，临床医生应该认真评估疼痛增加或镇痛效力减少的主诉，阿片镇痛在己达到舒适井维持了几天后，对阿片镇痛的临床耐受本身很少见。无效的镇痛几乎总是增加疼痛或损害镇痛效力等因素的结果，这些因素包括疾病进展、新发疾病、增加的或过度的活动、依从性差、治疗药物制剂的改变或商标改变、药物的相．互作用、阿片成瘾或转换。
长半衰期的药物疗法，如关沙酮和左吗喃，能够用卜馒性疼痛综合征患者的处置。这些药物在达到血清稳态浓度后能提供8h 或更长时问镇痛。值得注意的是，在镇痛治疗的第一天，美散酮可能需要每4 小时给药l 次，但是在4 天后常瘫8 一12 小时给药，次．这些发挥作用持续较长时间的药物常用于慢性疼痛患者的定时治疗。由于华衰期长而且可变，临床医生需慎用这些药剂。患者可能初始达到适当镇痛，但是随继续使用可能由于药物原形或代谢产物的积聚物产生毒性。美沙酮由于其延长的半衰期，对寸急性疼痛很少有益。
世界卫生组织（W 咪））的一个专家委员会已限定了发展中国家癌痛处理阿片使用的五项原则（从HO 癌痛镇痛剂1986 , 1996 ）。这些原则在不发达国家、发展中国家和发达国家包括美国的许多调直中已经生效。最近，这些原则在急性疼痛的适用性和慢性非癌性疼痛的适用性已得到证实。
总结这些原则如一下：
! ，可能时n 服（或其他无创）途径用药。2 ．根据个体反应调整剂量。
3 ．利用镇痛阶梯中提到的镇痛刘。
4 ．有害刺激存在时保持有效药物浓度。，5 ．有适应症时应用辅助药物。
WHO 方法的实用性已经2100 例偏症患者，m 年时间，共1 粼M78 个治疗日调查中得到证实二双叹O 镇痛阶段的第l 阶梯用药仅对11 供治疗日提供合理镇痛，第2 阶段对3 里％治疗日合理镇痛，第3 阶段对49 ％治疗FJ 提供合理镇痛。这些患者的一半以上（56 % ）接受吗啡冶疗，在生命的最后日子里，料％的患者有中度或更轻的疼痛。

药物相互作用

阿片类药物可能与许多药物相互作用（表16 - 3 ）。这些相互作用的大多数是由于添加剂的反应，如药效学上的相互作用。阿片类药物常增加镇静，特别是当给予酒精、苯三氮草类、丁‘酞苯、酚晦嗦、镇静催眠药和二环类杭抑郁药时。使用咪达哇仑可降低芬太尼的效力。使用苯三氮草类可通过抑制下行抑制控制通路损害镇痛活件。
美沙酮脱瘾或许最好地说明了阿片药物的药代动力学相互作用。这种脱瘾是由许多诱导微粒体酶的药物促使发生的，这些酶导致美沙酮代谢增加。一些药剂也能抑制美沙酮的代谢，导致关沙酮血药浓度增加。
这些药物的相互作用不是单向现象。阿片类药物也能抑制其他药剂的代谢，导致受影响药物血清浓度增加。例如，当与美沙阐或吗啡同时用药时．去甲丙咪嗦的血药浓度将增加。

结论

在治疗各种疼痛情况时，阿片类镇痛剂无论是急性疼痛还是将来的慢性疼痛，可连续为临床医生提供可行的选择‘．不幸的是，由于不正确的认识或无根据的和非理性的恐惧，许多临床医生拒绝或认为不能利用这些有价值和有效的药物。近来美国疼痛团体、美国疼痛医学会和美国州医学萤事会联盟发表政策声明，希望开始扭转这种趋势，并促进所有应该用阿片镇痛剂治疗的疼痛患者，适当井合理地使用阿片类药物（表16 - 7 ）。

重要的是临床医生区分纯拌阿片受体激动剂、混合性激动一拮抗剂和部分激动剂。临床上药代动力学的差异显著，阿片的选择和剂量应该分别决断。代谢和消除的差异使一些阿片类药物较其他药物更叮取，特别对有肝或肾功损害的患者？当不能确定时，WHO 的镇痛阶梯能够为大多数病例制定治疗方案提供极重要的帮助。
（刘红兵译）