内容开始：
合成系统与痛行为的时相
众所周知，福尔马林所致的疼痛具有二相性，第一相（皮下注射后10 汕内）是由福尔马林对末梢神经的直接刺激作用引起；第二相（皮下注射后10 一印而n ）是由形成第一相的脊髓后角细胞的促通现象和福尔马林产生的局部炎性疼痛相互作用引起。也就是说，脊位的可塑性现象对第二相的形成起着重要的决定性作用。在皮下注射福尔马林前把NMDA 受体拮抗药注入到髓腔内，对第二相的抑制显著强于第一相，因此认为第二相的疼痛行为是通过NMDA 受体形成的脊髓后角细胞的促通状态所引起的。另一方面，如果将咖DA 受体拮抗药在第一相形成后给予，则对第二相的形成没有影响。因此，脊髓后角细胞促通状态的变化和维持不受NMDA 受体的控制。在皮下注人福尔马林前，先向髓腔内注入NoS 抑制药，对第一相和第二相都产生相同程度的抑制。但在第一相形成后再给予No6 抑制药，对疼痛行为则无影响，这些结果说明：① NO 和班MD 映受体不同，对第一相的形成具有重要的作用；② 通过NMDA 受体· No 合成系统形成的脊盆后角细胞的促通现象使第二相形成，但这种促通现象一旦形成，其维持即不再受NMDA 受体· NO 合成系统的控制。因此亦有人认为，No 并不是都在NMDA 受体· No 合成系统生成，即使是N 珊A 受体以外的刺激，如EAA 受体中非NMDA 受体的刺激也能生成NO ，传导伤害性刺激。
16 · 第一篇绪论
（三）NO 与脊髓毒荤碱受体的关系
在髓腔内给予毒覃碱受体拮抗药阿托品后，对压力刺激呈现过敏状态，如此时再向髓腔内注入NOs 基质乙一精氨酸，则能抑制这种过敏状态；如给予NOS 抑制药，这种过敏状态会变得更强。由此推测，毒覃碱受体对脊髓的压力刺激传导有持续的抑制作用。这种毒覃碱受体的作用是通过No 完成的。
综上所述，NO 和NMDA 受体一样，在各种疼痛模型中，与病理状态下脊髓的可塑性形成有着十分密切的关系。但NO 并不与所有通过NMDA 受体的神经传导有关，而且NO 在正常状况下也不起多大作用。另外，所有由NO 完成的神经传导也并不是均与NMDA 受体有关。
第三节疼痛治疗药物的研究现状和进展
阿片类药物与非街体类抗炎药（Non 一stemi 翻anti 一i 胡～natory dru 邵，NsAIDs ）是经典的镇痛药，用于疼痛治疗历史悠久，但对于神经性疼痛，NSAIDs 无效，阿片类药也不适于一些慢性疼痛的长期治疗。镇痛药的研制进展缓慢，主要原因为慢性疼痛机制不清，直到最近，人们才将慢性疼痛与伤害刺激引起的急性反应区分开来，为镇痛药的研制带来了转机。
一、作用于外周部位的药物
（一）炎症介质抑制药
1 ．缓激肤（玩dykinin , BK ）拮抗药缓激肤作用于BK 一仪受体，引起痛觉感受器兴奋，因而BK 一氏受体拮抗药可止痛，几种肤类BK 一几受体拮抗药NPC16731 、NPC567 、C 即127 已在动物模型中显示有镇痛作用。非肤类BK 一几受体拮抗药WIN 必338 已问世。BK 一B ．受体在慢性炎症中有重要作用。BK 一B ，受体拮抗药可减轻痛觉过敏。肤类BK 一B ．受体拮抗药desA 砂仁俪8 」一BK 在慢性痛觉过敏中具有镇痛效应。
2 ．花生四烯酸代谢产物抑制药花生四烯酸环氧合酶分cox 一1 与CoX 一2 两型。COX 一l 调节肾脏电解质平衡，保护胃粘膜；cox 一2 在炎症中起主要作用。NS 从L 怡非选择地抑制环氧合酶，引起CoX 一l 受抑制导致肾脏和胃肠道副作用。选择性的Cox 一2 抑制药L 一7455337 、SC 一58125 在大鼠中表现镇痛，但无胃肠道副作用。
3 ．细胞介素拮抗药细胞介素刺激其他炎症介质的合成与释放，具有强大的致痛作用。细胞介素抑制拮抗药抑制细胞介素的合成，其中S 处习以刃2 抑制脂多糖诱发的白细胞介素合成，在急、慢性疼痛中均表现有镇痛活性。最近，这种药作用的靶部位已被分离、克隆化，证明是一种丝氨酸－苏氮酸蛋白激酶。
（二）钠离子通道调节药
钠离子通道在经典镇痛药无效的神经痛中具有重要作用。伤害性感受器在正常情况下表达2 类钠离子通道：① 存在于所有感觉神经中，且对河豚毒素（叨汉）敏感的快钠离子通道；② 存在于伤害感受器慢传导小细胞，且对们叹耐受的慢钠离子通道。对”x 耐受的慢钠离子通道在伤害性感受器上的选择性表达为镇痛药提供了一个靶部位。抗惊厥药（苯妥英钠）、局麻药（利多卡因）及抗心律失常药（妥卡尼、美西律）等在特殊疼痛（如神经痛）治疗中的有效性可能与其钠离子通道的阻滞作用有关。
第二章疼痛诊疗的现状和未来· 17
二、作用于中枢神经的药物
（一）神经激肤与神经激肤拮抗药
1 ．速激肤拮抗药外周伤害刺激引起脊髓速激肤（神经肤A 和P 物质）的释放。痛觉过敏时P 物质受体NK 一l 上调。P 物质的释放和NK 一1 受体上调均增强P 物质介导的伤害刺激传导，于是脊髓背角神经元产生长时程去极化，导致脊髓背角传导发生易化，出现功能性痛觉敏感。NK 一1 受体拮抗药、P 物质、电刺激或自然性伤害刺激引起脊髓背角兴奋性的增加均可被NK 一I 受体拮抗药抑制。在各种动物模型中，NK 一1 受体拮抗药均可产生有效的镇痛作用。尽管速激肤与其受体在中枢分布广泛，但非肤类NK 一1 受体拮抗药除镇痛、镇吐外未见明显的其他作用。目前正在试验的药物有C 只拓少巧和RP 一67550 ，估计能很快用于临床。
2 ．降钙素基因相关肤（CGRP ）伤害性刺激后，脊髓背角传人纤维释放CGRP ，在脊髓背角神经元引起慢去极化，并增强P 物质的去极化作用。鞘内注人CGRP 中和抗体可镇痛，同样，CGRP 拮抗药也可能具有镇痛作用。
3 ．生长抑素生长抑素及其类似物奥曲肚（仅城汉ide ）、vaP 卿tide 在动物模型中具有镇痛作用。在人体硬膜外间隙、鞘内和全身用药均有镇痛作用。
生长抑素对阿片受体有亲和力，有报道其镇痛作用可被纳洛酮所逆转，所以，生长抑素与其类似物是作用于专一受体，还是作为阿片类似物发挥作用尚不清楚。
4 ．胆囊收缩素（cho ’城”tokin , ccK ）拮抗药ccK 通过阿片系统间接地调节痛觉传入，可视为阿片镇痛的内源性抑制剂。在应激条件下，防御性伤害刺激引起内源性阿片系统激活后，CCK 可引起类似纳洛酮的痛觉过敏，相反，CCK 拮抗药U65260 、C1988 却提高阿片类药物的镇痛效能。另外，在神经性疼痛患者中出现的阿片类药物耐受亦可能与CCK 释放增多有关。
5 ．甘丙肤甘丙肤在外周神经损伤后合成增多，有人认为它对脊髓背角传导具有强烈的抑制作用，所以甘丙肤样的激动剂有望成为一种新型镇痛药。
（二）作用于中枢神经其他途径的药物
1 ．兴奋性氨基酸拮抗药NMDA 受体拮抗药AP 一5 、MK 一501 在脊髓可阻断持续伤害性刺激引起的“发条拧紧”（说nd 一uP ）现象，故有镇痛作用。抓胺酮可阻断与NMDA 受体相关的离子通道，具有镇痛作用。美金刚（现记n 旧毗ine ）是一种抗病毒药，它也具有NMDA 受体阻滞活性，可产生镇痛作用，虽然理论上NMDA 受体拮抗药应为有效的镇痛药，但目前的实验研究均显示此类药物镇痛作用不足。
2 ．腺昔类似物腺昔A ：受体介导突触传递抑制，凡受体介导突触传递兴奋，鞘内注入腺昔产生镇痛，其镇痛作用来自对A ，受体激动引起的脊髓背角突触前、后抑制。
腺昔在外周通过对凡受体的激活引起痛觉过敏，P 侧犯1360 一仪抢能选择性地阻断凡受体，减轻腺昔引起的痛觉过敏。外周Al 受体激动药P 一R 认有镇痛作用，所以，选择性A ，受体激动药亦可能成为有效的新型镇痛药。
3 ．肾上腺素能受体激动药a2 受体激动药可乐定可能作用于交感神经末梢，在突触前发挥作用，解除交感神经介导的痛觉过敏。右美托咪吮（d ? det 以‘de ）是高选择性a2 受体激动药，其镇痛作用强于可乐定。
处受体激动药512813 一
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