第八章机体对疼痛的调节· 189

用。二者都作用于导水管周围灰质，可能和吗啡受体相拮抗而兴奋中缝核群，特别是兴奋中缝大核等5 一HT 能神经元，经下行抑制系统由脊外侧索下行抑制背角第V 层细胞的活动而镇痛。由于纳洛酮只能部分对抗这种镇痛作用，因此脑内可能还有另一条下行抑制系统参与抑制痛觉。可能从延髓网状巨细胞核下行的去甲肾上腺素系统在电刺激镇痛和吗啡镇痛中亦起着相当重要的作用。1962 年，邹岗等发现兔脑室内部微量吗啡有强烈的镇痛作用。后来，一般认为注射微量吗啡镇痛作用最强的部位分布于丘脑内侧部、底丘脑和中脑导水管周围灰质等处。1973 年Ten 丽。等证明吗啡受体的存在。1 卯5 年，Haughes 首先从脑中发现能和吗啡受体结合的2 种活性物质，即甲硫氨酸脑啡肤和亮氨酸脑啡肤，都为5 肤。后来还陆续发现一些分子量较大的吗啡样活性物质，它们主要是从脑垂体中提出的，现在统称为内啡肤。C 初dstein 将内啡肤定义为“有吗啡样活性的内源性物质”，而脑啡肤仅指内啡肤中具有5 肤的物质。到目前为止已发现十几种内啡肤：甲硫氨酸脑啡肤、亮氨酸脑啡肤、。一内啡肤、日一内啡肤、了一内啡肤、垂体吗啡肤、止痛素、强啡肤、脑新肤等。一般认为脑喇汰可能是真正的神经递质，而分子大一些的内啡肤，特别是日一内啡肤等垂体肤，因为它们亦分布在血液中，而且性质比较稳定，所以很像激素。吗啡受体和脑啡肤在脑内分布，一般来说，吗啡受体在灰质内多，白质中少。在人及猴的杏仁核中分布浓度较高，其次为下丘脑、丘脑内侧、尾状核部、中脑中央灰质、海马、嗅三角及大脑皮质的某些部分。此外吗啡受体还分布在脊髓罗氏胶样质区，而这些部位正是躯体和内脏C 纤维传人所终止的部位，表明有相当多的受体分布在初级传人纤维末梢上。
脑啡肤在脑内分布不均匀，但它和吗啡受体的分布有相当平行的关系。在猴脑的尾状核、苍白球、下丘脑前端等处脑啡肤浓度很高，其次是杏仁核，中脑导水管周围灰质以及第四脑室底部等部位。根据吗啡受体、脑啡肤的分布情况和痛觉传导通路、电刺激镇痛和吗啡微量镇痛的有效脑区的关系看来，吗啡受体和内啡肤系统在疼痛的控制上具有极为重要的作用。
一般认为脑啡肤在整体动物中的镇痛作用很弱，给动物脑室内注射很大剂量才能出现微弱的镇痛作用，而且只能持续几分钟。但毛止匆报道将smg 的甲脑啡肤微量注射到鼠的延髓巨细胞核内能产生较强的镇痛作用，并且持续30 而n ，应用纳洛酮Zn 娜kg 可对抗上述镇痛作用。毛永哈认为脑啡肤微量注人巨细胞核出现明显镇痛作用，表明巨细胞核是脑啡肤产生镇痛作用的重要作用点。内啡肤中，镇痛作用最强的是p 一内啡肤，据以等（1976 ）报道，日一内啡肤在大鼠其镇痛作用比吗啡强18 一33 倍，而甲脑啡肤在同一实验中却仅有很弱的镇痛作用。日一内啡肤无论静脉注射或脑内注射，都能产生明显的镇痛作用。
电刺激脑镇痛和脑内注射微量吗啡镇痛开始是从不同角度来研究痛觉机制的，但随着研究的深人，发现二者有许多相似之处：① 2 种镇痛的有效脑区相似，主要分布于脑室灰质和中脑导水管周围灰质；② 2 种镇痛作用均与脑干缝际核群有关，特别是和中缝背核和中缝大核有密切关系；③ 二者都与5 一HT 递质系统的参与有关，这类纤维经背外侧索下行，抑制背角第V 层神经元对伤害性刺激引起的放电而达到镇痛作用；④ 2 种镇痛作用在相当程度上都可被纳洛酮所对抗。2 种不同方法镇痛原理的相似性，揭示可能它们激活的是机体内同一个固有的功能系统。
70 年代末，Basbaum 和Feilds 提出内源性镇痛系统的概念。认为作为感觉的中枢控制机制的一部分，中枢神经系统中存在着内源性、固有的镇痛系统，它们的主要结构基础包括脊髓背角、延脑中缝核群、中脑导水管周围灰质以及边缘系统的某些区域。它们所构成的功能系统，可对疼痛实行控制作用，尤其是下行性抑制的负反馈调节作用。内源性阿片样物质和5 一HT 是内源性镇痛系统的主要神经化学基础。脑内电刺激、吗啡、针刺、经皮电刺激、应激镇痛等各种镇痛措施，尽管它们的应用方式和途径不相同，但实际上都是激活了内源性镇痛系统而发挥镇痛效应的。

190 · 第二篇基础理论

三、相关病理生理学
疼痛是由伤害性刺激引起的一种复杂的主观感觉，常伴有自主神经反应，躯体防御运动和心理、情感行为反应。因此疼痛包括痛觉和痛反应2 种成分。痛觉是指躯体某一部分厌恶和不愉快的感觉，主要发生在脑的高级部位，即大脑皮质。痛反应可能发生在中枢神经系统的各级水平，主要表现有屈肌反射、腹肌紧张性增强、心率加快、外周血管收缩、血压升高、呼吸运动改变、瞳孔扩大、出汗、呻吟、恐惧、烦躁不安和痛苦表情等。有以下病理生理特点：① 疼痛是机体组织血管受到较强的物理化学等因子刺激所产生的比较复杂的局部或全身病理生理变化；② 几乎每个人都有疼痛感受的经验，机体所受到疼痛的感受程度、反应大小与疼痛的性质、强度、范围、持续时间以及机体内外各种因素有密切的关系；③ 疼痛与精神心理状态相联系，往往产生不愉快的情绪反应，疼痛是一种复杂的精神心理状态；④ 从疼痛的发病来看，可分为原发性疼痛和继发性疼痛，一般前者发病急，消失也快，常表现为锐痛；后者发病慢或由急性转为慢性，持续时间较长，表现为钝痛；⑤ 有时与疼痛相伴还可出现其他感觉异常，如对疼痛敏感、触摸患部病人即反应为疼痛、局部知觉异常、肌肉紧张、运动障碍等表现，知觉全部减弱或消失，有时伴有运动障碍。
（一）疼痛神经结构的病理改变
神经系统的基本结构是神经元和神经间质。神经元有胞体和胞突，神经间质则包括神经胶质、血管、结缔组织（周围神经）。当间质组织发生缺血、缺氧、渗出、水肿或生化物质的析出时，首先引起神经元的功能障碍，早期为刺激性传导，使兴奋频率增加，不断发放疼痛冲动，而后随着组织损伤和局部压力的持续和加重，便引起神经元的变性，称Waller 变性，开始轴索膨胀、迂曲，相继出现纤维崩裂，同时髓鞘退变，可影响数个郎飞节，胞体随即固缩、液化，尼氏体及核体溶解、消失。胞体和胞突的病理变化是互为因果，胞体脱离轴索即变性，轴索脱离胞体即裂解，此时传导功能即丧失，当解除压迫，恢复血运时，周围神经纤维可望再生。
完全断裂的神经纤维常在断端形成瘤状组织，会造成异常传导，成为持续性、顽固性疼痛的痛源。因为瘤状组织中包含新生血管，结缔组织和胶质，他们的不断刺激引起冲动传导。（二）疼痛冲动传导的病理生理
感觉冲动在临界水平以下只选择性兴奋少量的神经元，沿正常传导途径完成感觉传导功能。当强烈的刺激所引起的冲动高频发放时，则会兴奋较多的神经元，使多条纤维兴奋传导，并引起多项反应，相继参与有关的病理机制。
1 ．疼痛传导的辐散和聚合机制每个神经元末梢所形成的突触多达千条，并与许多神经元建立联系，可同时将信息传向其他多个神经元，称为辐散性传递。因此当疼痛信号较强时，传递过程中在其所经途经的每个环节和层面上可向其邻近的其他神经元传递，以致同时兴奋感觉、运动或躯体、内脏等神经元，从而引起多部位、多血管、多系统的异常变化，造成多项反应。
与辐散机制相反的是聚合机制：即多项神经冲动集聚在一个神经元上，也就是某一神经元与多个神经元的末梢发生突触联系，接受多项冲动的传导，使其他信号也易化为疼痛信号，从而呈现过敏痛或痛增强。
2 ，疼痛形式效应的病理机制
( l ）牵涉性疼痛内脏器官的疼痛往往会出现与刺激部位远隔的部位疼痛或痛敏区，一般多反应在体表的某些部位，这种疼痛称为牵涉痛。其牵涉的部位与内脏神经支配之间有一定的规律性，关于牵涉痛的发生机理有许多不同的解释，可概括为以下几点：

第八章机体对疼痛的调节· ’191

l ）神经元的会聚内脏器官的传人纤维与躯体牵涉区的痛传入纤维都在脊髓背角同一脊节的第二级神经元上相会聚，晚近的研究证明，在脊髓的第V 层同一神经元上有来自内脏、皮肤和肌肉的痛觉传导纤维。
2 ）聚会一易化当内脏的疼痛冲动高频发放时，使脊髓后角细胞群的兴奋范围扩大，将冲动传向更多的神经元，也就是易化了同一脊节的其他神经元。
3 ）闸门机制依据闸门学说的原理，当C 纤维（内脏的痛纤维）传导时闸门开放，使舫维（躯体痛纤维）的传导易于通过，因此内脏疼痛的冲动在同一脊节上造成了躯体痛敏区。
4 ）会聚一投射大脑皮层的感觉分辨区对内脏疼痛的空间不能精确定位，但长于对体表疼痛的分辨，因此内脏疼痛冲动的中枢投射往往同时反映在体表区。另据研究表明，在大脑的眶回皮质存在内脏和躯体传入冲动的聚会区，该区被认为是深部器官和体表组织疼痛通路的共同择站。周围突分支的逆向传导，一级感觉神经元的分支可分别连接体表、肌肉和内脏。当其中的一个分支接受冲动后可逆向传人另一分支引起另一区域的疼痛。因此牵涉痛不仅发生在内脏一体表，也可发生在躯体（肌层）一体表。
( 2 ）投射性疼痛这种疼痛的形成是在没有周围性刺激的情况下却强烈感受到周围部位疼痛的存在，其中包括截肢后的幻肢痛和中枢性自发痛。这种疼痛的病理机制十分复杂，既与心理过程有关，也与中枢的病理性损害有关。对截肢后幻肢痛的解释除经验性感受（兴奋灶）的心理因素外，有证据表明由残肢至大脑的传导环节上，存在着兴奋性较高的神经元；也有人揭示是由于残端神经瘤的异常放电所致，中枢性自发痛自然也有心理过程参与，但是典型的丘脑综合征是生物学因素为主，此症所引起的投射痛是在对侧肢体，并有严重的痛觉过敏。另外，当其他中枢通路被阻断时可因远侧端释放而引起肢体的投射性疼痛。
( 3 ）放散性疼痛此种疼痛为神经根性疼痛的特征。疼痛自神经干根部向远端放散，患者描述为电击样疼痛。这种疼痛多在神经根受压时或其周围受病变刺激所引发，常见于神经根型颈椎病、椎间盘需侧后突出、椎管狭窄等症。
( 4 ）转移性疼痛是指内脏疼痛的部位变化，随着内脏疾病的病理演化，从开始的疼痛部位转移到另外的部位，并成为内脏病变的临床特征。其机制是病变早期疼痛是由内脏神经传导，疼痛部位是在内脏神经分布的部位，然而定位并不十分清楚。当病变侵及体腔的壁层被膜组织时，疼痛则沿脊神经传导，其疼痛部位与脊神经分布一致且定位明确。这种转移性疼痛以阑尾炎的腹痛过程最为典型。
（三）疼痛反应过程的病理生理
疼痛引发的机体反应与疼痛性质有关，快痛反应局限，慢痛反应弥散，较轻的疼痛反应小且局限，剧烈疼痛反应大而广泛。这种反应差别显然与神经元的“承载”阑值有关。当痛冲动高频发放时，由于超阐值传导，痛冲动即易化和辐散于其他神经元，从而引起大范围的病理性反应。1 ．躯体反应轻度疼痛或快痛只引起局部的反应：如局部充血，少量活性物质的析出使局部在疼痛感觉的基础上又附加痉痒和其他不适感；当疼痛强度加大时则呈现肌肉收缩、肢体僵固、强迫体位，同时由于生化物质、血管活性物质的增高引起缺血、缺仇，使疼痛更加剧烈。
2 ，内脏反应疼痛所引发的内脏反应在病理过程中具有重要的临床意义。这种变化是以自主神经的异常活动为先导，引起一系列的血管、组织学反应，如心率加快、血压升高、心律紊乱、恶心、呕吐、出汗、便意，在强烈疼痛时甚至可出现心跳骤停。
3 ．生化反应研究证明慢性疼痛和剧烈疼痛中机体内源性镇痛物质减少，而抗镇痛物质和致痛物质增高