第一节局部麻醉药
局部麻醉药（简称局麻药）是在适当的浓度下局部应用于神经末梢或神经干，可逆地阻断神经冲动的产生和传导的药物。它能在意识清醒状态下，使局部痛觉暂时消失，作用结束后，对神经纤维和细胞无形态上的损伤且神经功能可完全恢复。
理想的局麻药应具有以下几个性质：① 无局部刺激作用和毒性；② 作用是可逆的；③ 安全性能高；④ 起效迅速且停药后效果消失也迅速；⑤ 水溶性高，物理化学性质稳定且能耐受高压灭菌。一、局麻药的理化性质
（一）化学结构
局麻药主要由芳香基、中间链和胺基三部分组成，芳香基是局麻药亲脂疏水性的关键部分，中间链主要由脂链或酸胺链组成，胺基具有亲水疏脂性质。根据化学结构的不同，将局麻药分为2 类，即脂类和酞胺类。化学结构的微小变化，可引起理化性质的变化，导致麻醉效果与毒性的明显差异，常用的脂类局麻药有普鲁卡因、丁卡因，酞胺类有利多卡因、布比卡因和罗呢卡因（二）解离指数（博a )
大部分的局麻药呈弱碱性，不易溶于水，临床上使用的局麻药多与酸结合形成可溶于水的盐。在水溶液中，这种盐离解为带电荷的季胺和碱基。局麻药的碱基与阳离子的比率受声的影响。pKa = PH 一吨（碱基／阳离子）
pKa 值因局麻药种类而异，大部分局麻药的PKa 是在7 . 5 一9 . 0 之间。局麻药的有效成分为碱基，在酸性环境（如炎性组织）中，碱基不易被解离出来，局麻药的效果就差。另外，硬膜外麻醉或腰麻的起效时间也受碱基的影响，pKa 越小，局麻药起效越快。
二、局麻药的作用机制
局麻药作用于神经组织，使神经纤维对刺激的兴奋闭升高，动作电位幅度降低，传导速度减慢，不应期延长，继之动作电位的产生能力完全消失。神经纤维的直径越细，其对局麻药的作用越敏感，而神经冲动的恢复是按相反的顺序进行的。局麻药在较高的浓度下也能抑制平滑肌和骨骼肌的活动。各类神经纤维的功能及其对局麻药的敏感性见表11 一1 。
神经细胞膜的去极化依赖于钠离子的内流，局麻药可通过阻滞钠离子的内流抑制动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生麻醉作用。当细胞外高钠时可减弱局麻药的作用，反之当细胞外低钠时则增强局麻药的作用，这提示局麻药的作用与神经细胞膜的钠通道有关。局麻药在机体内以未解离型和解离型2 种形式存在。实验证明，未解离型（如仲胺和叔胺），可穿透神经组织的髓鞘和轴索膜，从膜外进人钠通道发挥阻滞作用；解离型（如季胺），从轴索膜内面经过打开的通道闸门进人钠通道发挥阻滞作用，称之为使用依赖性（use 一d 甲沈dence ）阻滞作用，即打开的通道越多，被阻滞的通道也越多，所以兴奋的神经比静息状态的神经对局麻药更为敏感。膜膨胀学说认为局麻
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药与细胞膜接触后通过脂质分子的活化，使细胞膜的结构膨胀、侧压增加、离子通道变窄、阳离子的通过受阻，钠离子的内流减少，膜对刺激的传导作用被阻断，不能引起细胞膜去极化。细胞外钙离子能减弱局麻药的作用，钙通道阻滞剂可增强局麻药的作用，提示钙离子可改变膜表面电位，调节钠通道与局麻药分子的亲和力。
表11 一1 各类神经纤维的相对粗细和对局麻药阻断的敏感性
纤维类型功能A 型
直径（脚）髓鞘传导速度（而s ）阻断敏感性
本位感受、运动触觉、压觉
肌梭
痛觉、温觉
自主神经节前纤维
三、局麻药的体内过程
局麻药从局部给药至被吸收人血液的快慢受下列因素的影响：① 剂量和浓度；② 给药的部位和方法；③ 局麻药的理化性质；④ 是否添加血管收缩药等。
酞胺类药进人血液后约有55 ％一90 ％与血浆蛋白结合，特别是与al 酸性糖蛋白结合。局麻药的脂溶性越高，从血液进人组织的速度越快，血中游离的局麻药越少；局麻药与蛋白结合率越高，血中游离的局麻药越少。创伤、心肌梗死、肿瘤、吸烟、肾功能不全等会增加血中。；酸性糖蛋白的浓度，而口服避孕药则降低al 酸性糖蛋白的浓度，这些因素可影响血液中游离的局麻药的含量，进一步影响全身毒性作用，进入血液中的局麻药与血液成分结合的同时随血流先进人血液较多的脏器，如肺、肝、脑、肾，而后再分部到肌肉、脂肪组织和骨组织。
脂类局麻药主要被血浆中的假性乙酞胆碱脂酶水解，其血浆半衰期短，酞胺类局麻药在肝脏经微粒体的氧化酶脱烷基化代谢降解。如普鲁卡因经组织和血浆内脂酶水解产生氨苯甲酸和二乙氨基乙醇，前者so ％由尿排出，后者30 ％由尿排出。利多卡因经肝代谢后生成中间产物仲胺一乙基甘氨酸二甲代苯胺和乙醛，约20 ％一3O ％以上原型从尿排出。因此，肝功能异常患者利多卡因的半衰期延长。布比卡因6 ％的原型出现于尿液中，仅少量进人胆汁，肠吸收不完全最终存在于粪便中。局麻药可通过胎盘进人胎儿血液循环，但不同局麻药通过胎盘的能力不同，主要与其脂溶性和蛋白结合率有关。实际上临床使有量的局麻药血中浓度是很低的，进人胎儿血液循环的量也很少，进人胎儿血液后也与蛋白结合，实际能进人脑的浓度非常低。另外，脂类局麻药大部分被血浆胆碱脂酶分解，进人胎儿的部分就更为少量。
四、局麻药的全身作用
正常用量的局麻药在麻醉和疼痛治疗时，经体内的代谢不会引起明显的全身症状，局麻药用量
第十一章疼痛相关药理学· 221
过大、浓度过高，特别是误入血管后会出现以心血管和中枢神经系统为主的多种不良反应。其全身作用是血中浓度依赖性的，但对局麻药的敏感性受个体因素的影响。临床上低蛋白血症、肝肾功能障碍、短时间多次给药者易发生中毒反应。
（一）中枢神经系统的反应
局麻药在中枢神经系统的作用，起初表现为眩晕、烦躁不安、肌肉震颤，继而发展为神志错乱、全身性肌肉强直、阵挛性惊厥，可造成呼吸困难、二氧化碳蓄积与低氧血症，进一步转人昏迷，呼吸麻痹。中枢神经系统抑制性神经元对局麻药比较敏感，引起脱抑制而出现兴奋状态。静脉注射安定、咪哩安定、硫喷妥钠、异丙酚等，加强抑制性神经元如GABA 能神经元的作用，可阻滞惊厥的发作。局麻药引起的惊厥是抑制的减弱，而不是兴奋的加强。一般来说，局麻作用越强越容易引起惊厥。普鲁卡因易影响中枢神经系统，这也是临床上被利多卡因取代的原因之一。可卡因可引起欣快和一定程度的情绪及行为改变。
（二）心血管系统的作用
局麻药对心血管系统的作用表现为心肌兴奋性降低、心肌收缩力减弱、传导速度减慢、不应期延长、血管平滑肌松弛、小动脉扩张。因局麻药能抑制异位起搏点的自律性，有利于心律失常的纠正。利多卡因为首选药，也可因中枢兴奋引起暂时性的血压升高、心率加快，继而表现为心率减慢、血压下降、传导阻滞。心肌对局麻药的耐受性相对较高，中毒后常见呼吸先停而后有心跳停止，其中布比卡因毒性反应较重，一旦发生心跳停止，复搏比较困难。故宜紧急采用人工呼吸循环抢救。（三）高敏反应和变态反应
局麻药因体质而异引起高敏反应和变态反应。应用小剂量局麻药即出现毒性反应可考虑为高敏反应，变态反应主要由脂类局麻。起。一般认为，脂类局麻药的NH 洲坦卜oo ～根与IgE 形成半抗原。局麻药中的甲基对经苯甲酸脂和对经基苯甲酸盐也可形成半抗原引起变态反应。
局麻药加肾上腺素引起的面色苍白、血压升高、心率加快以及因紧张而引起的虚脱应与变态反应相鉴别。
单胺氧化酶抑制剂（如优降糖）可提高脑内单胺的蓄积，增强局麻药（可卡因）诱发惊厥的可能。大剂量呢替吮有可能增强利多卡因引起的中枢毒性。不同局麻药其毒性也有差异，利多卡因引起中毒的浓度和剂量有较宽的幅度，而布比卡因其幅度较窄。
（四）中毒反应的防治
在疼痛治疗中，局麻药的用量较少和浓度较低，引起中毒反应的报道也少。发生中毒的主要原因是血管内意外注药，或短时间内重复用药，使血中局麻药的浓度超过阑剂量而致。因此，预防中毒反应主要是确保不注人血管内和不在短时间内多次给药。合理选择局麻药与其他药物配伍，既可增强镇痛效果，又可减少局麻药用量，从而降低中毒反应的发生率。
一旦发现有毒性反应的症状或体征，首先应立即停药，轻者多能自动恢复，不需要特殊处理。重者给予面罩吸氧或人工呼吸。控制惊厥发作可用安定0 . 1 一0 . 2 州酬kg 肌内注射，咪哇安定0 . IIT 州k 哪内注射，硫喷妥钠111 娜纯肌内注射。合并循环抑制者开放静脉愉液，并加适量的血管活性药物，以维持循环状态稳定。
五、影响局部麻醉药作用的因素
1 ．体液的声局麻药在体内有2 种形式：游离碱基（R : N ）与带电的阳离子（R : NH 十），其电离
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药物解离常数（pKa ）与体液pH 决定着游离碱基和带电阳离子的比率，游离碱基亲脂性高，游离碱基越多，局部麻醉作用越强。pH 偏高时，游离碱基较多，局麻作用增强；反之，局麻作用减弱。2 ．药物浓度局麻药按一级动力学消除，其半衰期不因血药浓度高低而变化。增加药物浓度与延长局麻作用时间并不成正比率关系，反而易引起中毒反应。在疼痛治疗中，浓度过高会阻滞运动神经，也是不可取的。
3 ．血管收缩药局麻药中加微量的肾上腺素或麻黄素可使用药局部血管收缩、减慢药物吸收，使其作用时间延长并可减少毒性反应。但在手指或足趾等末梢部位用药时，禁加血管收缩药。六、常用局部麻醉药
在疼痛治疗中，常用的局部麻醉药有醋类的普鲁卡因和丁卡因，酞胺类的利多卡因、布比卡因、罗呱卡因。常用局部麻醉药的比较见表11 一2o
表11 一2 分类pKa 相对分子质量脂溶性
几种常用局部麻醉药的比较
相对强度（比值）相对毒性（比值）时效（h ）一次极量（吨）
醋类
普鲁卡因丁卡因酞胺类
利多卡因布比卡因罗呱卡因
普兽卡因（p , aine , no , aine )
亲脂性低，不易穿透粘膜，故只作注射用药。其盐酸盐水溶液不稳定，不易长久保存和高压消毒，蛋白结合率较低，主要由血浆假性胆碱醋酶水解。体内代谢速度快，消除半衰期短，作用时间较短。弥散性能差，起效时间慢。其代谢产物对氨苯甲酸能对抗磺胺类药物的抗菌作用，故不易与磺胺类药物同时使用。
在疼痛治疗中，主要用于痛点注射。注药后1 一3 而n 开
